2022年全球结直肠癌新发病例超过190万例，使其成为全球第三大常见癌症类型，当年死亡病例超过90万例。这使得结直肠癌在生物技术治疗优先列表中排名相当靠前。
治疗方案已经从曾经几乎全靠化疗和手术的时代取得了长足进步。通过改进手术、更精准地使用基于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的方案，以及逐步将靶向和生物标志物引导的方法整合到转移性疾病中，患者预后得到了改善。同时，结直肠癌已变得更加分层化，治疗决策越来越取决于RAS和BRAF突变、MSI/MMR状态以及HER2改变等因素。
然而，这种进展并不均衡。部分患者群体看到了改变实践的进展，特别是MSI-H/dMMR肿瘤患者，免疫疗法已成为既定选择；BRAF V600E或HER2驱动的疾病等较小的分子亚群也有更个性化的治疗路径。但大多数转移性结直肠癌仍为微卫星稳定型，这些具有完整DNA错配修复的肿瘤通常积累较少突变，仍然是产生持久应答更困难的领域。
当前结直肠癌的大部分研发工作并非完全取代现有治疗基础，而是将精准医学扩展到更多患者，寻找让免疫疗法在少数亚群之外也发挥作用的方法，并利用循环肿瘤DNA等工具检测残留疾病并更精确地指导治疗。
结直肠癌并非单一疾病
结直肠癌常被当作单一实体来讨论，但它代表着几种生物学和临床上截然不同的疾病状态。结肠和直肠产生的肿瘤共享许多遗传特征，但其管理方式存在重要差异。直肠癌的治疗更侧重于局部疾病控制，通常涉及放疗或放化疗联合手术和全身治疗，而结肠癌通常通过手术和根据分期及复发风险的辅助化疗来管理。
分期在治疗决策中也起着决定性作用。早期疾病主要通过根治性手术来管理，有时联合辅助化疗以降低复发风险。转移性结直肠癌被视为全身性疾病，采用化疗联合靶向治疗来控制肿瘤生长并延长生存期。
除了这些临床差异外，结直肠癌越来越被理解为一类分子异质性疾病。现在常规评估几种生物标志物，因为它们影响治疗选择。KRAS或NRAS突变尤其重要，因为它们预测转移性结直肠癌对抗EGFR治疗缺乏反应。BRAF突变与更具侵袭性的疾病和独特的治疗策略相关。具有微卫星不稳定性或错配修复缺陷的肿瘤代表另一个生物学上不同的类别，对免疫检查点抑制剂反应良好。HER2的改变也已成为少数患者中可操作的靶点。
甚至结肠内的肿瘤位置也有临床意义。右侧和左侧结直肠癌在分子特征和预后上存在差异，这可能影响某些靶向治疗的有效性。
当前标准治疗
对于局限性结直肠癌，手术仍是治疗的基石。在结肠癌中，切除原发肿瘤和区域淋巴结是标准方法，在选定患者（尤其是III期和一些高风险II期疾病）中加用辅助化疗。在直肠癌中，治疗更具多模式性。新辅助治疗已成为局部晚期疾病的核心，美国国家癌症研究所的医生数据查询现指出，对于大多数没有转移的局部晚期直肠癌患者，全新辅助治疗是首选方法。
在转移性结直肠癌中，基础仍是围绕氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康组合的全身化疗。实践中，这通常意味着FOLFOX或FOLFIRI双药方案，而FOLFOXIRI三药方案用于能够耐受更强方案的部分患者。这些化疗基础通常与生物制剂联合。抗VEGF治疗仍是标准选择，国家癌症研究所的PDQ指出，贝伐珠单抗可以合理地添加到一线转移性环境中的FOLFIRI或FOLFOX中。抗EGFR抗体也在RAS野生型疾病中扮演既定角色。
治疗现在也受分子特征指导。国家癌症研究所PDQ提到了BRAF V600E突变疾病的具体途径，指出这些肿瘤约占转移性结直肠癌的10%，并导致了encorafenib联合西妥昔单抗在经治患者中的获批。免疫疗法也在较小的MSI-H/dMMR亚群中找到了明确位置。大约4%的IV期结直肠癌属于此类，帕博利珠单抗已获批用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR疾病的一线治疗。
治疗仍存在不足的领域
尽管取得了有意义的进展，结直肠癌药物开发仍存在几个空白。最大问题之一是免疫疗法在微卫星稳定型转移性结直肠癌中的有限影响，该类型占晚期病例的绝大多数。相比之下，免疫疗法改变了较小MSI-H/dMMR亚群的结果。正如国家癌症研究所指出的，只有约4%的IV期结直肠癌是MSI-H/dMMR，大多数转移性患者属于MSS类别。与MSI-H/dMMR肿瘤不同，MSS结直肠癌通常对免疫检查点阻断反应差得多。这就是为什么当前的开发工作集中于旨在使这些肿瘤在免疫学上更脆弱的联合策略。
靶向治疗也在选定亚群中改善了结果，但耐药性仍然是一个反复出现的问题。KRAS突变在结直肠癌中很常见，即使KRAS抑制剂问世，在结直肠癌中的活性也常被通过EGFR和更广泛的MAPK级联的反馈信号所限制。这就是为什么在该环境中联合方法变得如此重要的原因之一。
一个相关的限制是精准肿瘤学仍然只惠及少数患者。基于生物标志物的选择确实存在，但它们集中在相对较小的亚群中，如MSI-H/dMMR、BRAF V600E或HER2阳性疾病。换句话说，精准医学已进入结直肠癌治疗，但对许多患者而言，主要治疗基础仍是化疗而非匹配的靶向治疗。
结直肠癌治疗的新兴策略
这些局限性正塑造着当前结直肠癌研究的方向。尽管现有治疗通过化疗优化和生物标志物引导疗法改善了生存，但许多患者仍接受大体相似的治疗基础，且在若干环境（尤其是转移性疾病）中实现持久应答仍然困难。因此，结直肠癌的许多开发活动集中在将精准医学扩展到更多分子亚型、克服限制靶向治疗的耐药机制，以及寻找让免疫疗法在MSI-H/dMMR肿瘤小群体之外也有效的方法。
扩展精准肿瘤学
结直肠癌药物开发中最明确的方向之一是努力将靶向治疗扩展到少数明确定义的利基之外。实践中，这意味着尝试更有效地治疗分子定义的亚群。进展是真实的，但在结直肠癌中，仅阻断驱动改变往往不够，因为平行信号通路可以迅速恢复肿瘤生长。这就是为什么联合策略在KRAS、BRAF和HER2驱动的疾病中成为如此反复出现的主题。
KRAS突变疾病是一个很好的例子。KRAS突变在结直肠癌中很常见，但目前只有KRAS G12C亚群可用获批药物治疗。即使如此，结直肠癌已被证明比某些其他肿瘤类型更难对付。在结直肠癌中，单独阻断KRAS G12C常会触发通过EGFR和MAPK通路的反馈信号。这种反应限制了单药KRAS抑制剂的活性，并推动了该领域走向联合策略。
2025年1月，美国食品药品监督管理局批准了安进的sotorasib联合panitumumab用于经治的KRAS G12C突变转移性结直肠癌。2024年6月，FDA还加速批准了adagrasib（最初由Mirati开发，现属于百时美施贵宝）联合西妥昔单抗用于经治的KRAS G12C突变疾病。
BRAF V600E突变结直肠癌中出现了类似模式。BRAF长期被公认为预后不良亚群，持久获益需要超越单一疗法。FDA于2020年首次批准encorafenib联合西妥昔单抗用于BRAF V600E转移性结直肠癌，并于2024年12月给予encorafenib联合西妥昔单抗和mFOLFOX6一线治疗的加速批准。该加速批准于2026年2月转为传统批准。
HER2阳性结直肠癌说明了精准医学的不同但相关的扩展。2023年，FDA加速批准了tucatinib联合曲妥珠单抗用于RAS野生型、HER2阳性不可切除或转移性结直肠癌，且之前接受过标准化疗。这为该领域为辉瑞提供了自然位置，后者现正在营销tucatinib，并正在推进一线HER2阳性转移性结直肠癌的III期MOUNTAINEER-03研究。该领域正在逐渐建立更细分化的结直肠癌治疗工具箱，但该工具箱仍然严重依赖于识别相对较小的分子亚群，并且在许多情况下依赖于联合用药。
超越MSI-H：免疫疗法在结直肠癌中的下一步
免疫疗法已经改变了结直肠癌中一个明确定义亚群的治疗格局。在MSI-H/dMMR转移性疾病中，检查点阻断已产生了常规化疗很少能如此持续达到的持久应答。默克的帕博利珠单抗已成为该环境中的一线标准，2025年4月，FDA还批准了百时美施贵宝的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌。由于DNA错配修复缺陷，这些肿瘤积累了大量突变，增加了新抗原负荷，使它们对免疫系统更可见。
问题是这种成功并未扩展到大多数转移性结直肠癌。绝大多数是微卫星稳定或错配修复功能正常，这些肿瘤通常对检查点抑制剂反应差得多。
一种方法是将检查点抑制剂与其他可能重塑肿瘤微环境的药物联合。抗血管生成治疗是最著名的例子之一，基于VEGF阻断可能帮助正常化肿瘤血管并减少免疫抑制，从而改善T细胞进入。
罗氏是通过阿替利珠单抗结直肠癌项目在这一领域最显眼的参与者之一。但以往的记录也显示了这种策略的困难，例如罗氏的III期IMblaze370试验中，阿替利珠单抗联合cobimetinib在主要为MSS转移性结直肠癌中并未改善总生存期。
其他包括默克和百时美施贵宝在内的集团也测试了MSS结直肠癌中更广泛的免疫调节组合，但诸如默克失败的晚期Keytruda联合favezelimab研究和百时美施贵宝终止的RELATIVITY-123试验等挫折凸显了同样的道理。该领域仍相信MSS结直肠癌可以被变得更免疫脆弱，但事实证明这比简单地添加另一种检查点抑制剂要困难得多。
尽管晚期试验结果不一，MSS结直肠癌的免疫疗法组合仍然是一个活跃的研究领域。几项研究正在探讨能否通过改变肿瘤微环境的额外治疗来使检查点阻断更敏感。这些包括与多激酶抑制剂（如瑞戈非尼）、化疗基础或VEGF靶向治疗的组合。早期信号，包括瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO试验，提示此类方法可能克服MSS疾病中的免疫耐药性，尽管后来的研究显示了更温和的活性。
结直肠癌的新治疗模式：抗体偶联药物、双特异性抗体和T细胞衔接器
传统的靶向药物通常依赖于阻断单一信号通路，这可能会给旁路信号或其他耐药机制留下空间。相比之下，抗体偶联药物可以将细胞毒性载荷直接递送至表达抗原的肿瘤细胞，而双特异性抗体和T细胞衔接器的设计不止是抑制受体。它们可以物理地将免疫细胞与肿瘤细胞接触或同时结合两个靶点，提供一种通过不依赖于通路阻断的机制来攻击结直肠癌的方法。
在这些方法中，抗体偶联药物目前在结直肠癌中最为先进。一个例子是trastuzumab deruxtecan，由第一三共和阿斯利康开发，在II期研究中显示了对经治HER2阳性转移性结直肠癌的有意义应答。
双特异性抗体和T细胞衔接器在结直肠癌中概念上具有吸引力，尤其是在对标准检查点阻断仍无免疫反应的肿瘤中，但该领域还处于早期阶段。最著名的结直肠癌例子之一是cibisatamab，一种CEA×CD3 T细胞衔接器，旨在将T细胞重定向至表达CEA的肿瘤。早期结果显示了这种策略能够产生肿瘤特异性免疫激活，但也显示出熟悉的实体瘤挑战，包括有限的疗效、细胞因子相关毒性，以及在免疫抑制微环境中维持T细胞活性的困难。
更广泛地说，2026年一篇关于结直肠癌双特异性试验的综述发现，针对CEA、GCC和LY6G6D等抗原的项目数量在增加，但大多数仍处于早期临床开发中。阿斯利康2026年管道材料例如列出了volrustomig，一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，用于转移性结直肠癌。因此，目前的信息并非结直肠癌已经找到了下一个生物学突破，而是该领域正在测试更广泛工具箱，以观察哪些抗体形式可以转化为持久获益。
如果说有什么不同的话，当前的管道表明结直肠癌不太可能被单一新药类别所改变。进展正以更渐进的步骤出现：针对特定分子亚群（如KRAS、BRAF或HER2改变），测试最终可能解锁微卫星稳定疾病中免疫疗法的组合，或探索如抗体偶联药物和双特异性抗体等新的生物学形式。
【全文结束】