一种长期被忽视的分子可能有助于扭转对抗致命、耐药性真菌感染的局面。
真菌感染每年夺走数百万人的生命，然而治疗选择未能跟上日益增长的危险。麦克马斯特大学的科学家现在报告了一项可能改变这种平衡的发现。他们确定了一种名为butyrolactol A的分子，该分子针对一种高度危险的致病真菌——新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）。
隐球菌感染可能危及生命。这种真菌通常引发类似肺炎的疾病，对免疫系统较弱的人群特别危险，包括癌症患者和艾滋病病毒感染者。它还以抵抗许多现有药物而闻名。其他真菌威胁也表现出类似行为，包括耳念珠菌（Candida auris）和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）。与隐球菌一样，这两种真菌都被世界卫生组织指定为优先病原体。
尽管这些感染的严重性，医生仅限于三种主要的抗真菌治疗选择。
有限的治疗选择和有毒副作用
最有效的抗真菌药物属于一类称为两性霉素（amphotericin）的药物。然而，这些药物因伤害患者和病原体而臭名昭著。麦克马斯特大学生化与生物医学科学系教授Gerry Wright开玩笑说，两性霉素常被称为"amphoterrible"（可怕的两性霉素），因为它对人类有严重的毒性作用。
"真菌细胞与人类细胞非常相似，所以伤害它们的药物往往也会伤害我们，"他说。"这就是为什么患者可用的选择如此之少。"
剩下的两类抗真菌药物，唑类（azoles）和棘白菌素类（echinocandins），效果远不如前者，特别是对隐球菌。据Wright称，唑类只能减缓真菌生长，而不是杀死病原体。由于广泛耐药性，棘白菌素类对隐球菌和几种其他真菌已经变得无用。
转向助剂分子的新策略
由于批准的药物很少，抗真菌药物研发进展甚微，且耐药性上升，研究人员现在专注于使用称为佐剂（adjuvants）的化合物来采取不同的方法。
"佐剂是助剂分子，不像药物那样实际杀死病原体，而是使它们对现有药物极其敏感，"Michael G. DeGroote传染病研究所(IIDR)成员Wright解释道。
为了找到能使隐球菌更容易受到治疗的佐剂，Wright的团队从麦克马斯特大学广泛的化学库中筛选了数千种化合物。
重新发现被忽视的分子
研究人员迅速确定了一个有希望的候选者。Butyrolactol A是一种由某些链霉菌（Streptomyces bacteria）产生的分子，几十年来已为人知但很大程度上被忽视。当与棘白菌素类药物配对时，该化合物使这些药物能够杀死它们自己无法消除的真菌。
起初，团队并不了解该分子如何工作，差点将其忽略。
Wright说："这种分子最早在1990年代初被发现，自那以后几乎没人真正研究过它。"所以，当它出现在我们的筛选中时，我最初的本能是远离它。我想，'这是一种已知化合物，看起来有点像两性霉素，只是另一种有毒分子，不值得我们花时间。'"
坚持终有回报
Wright表示，该项目之所以能继续进行，要归功于博士后研究员Xuefei Chen的坚持。
Chen说，她在Wright的实验室工作："早期，这种分子的活性似乎相当好。"我觉得，即使有很小的机会能复活整个抗真菌药物类别，我们也必须探索它。"
随后是多年的详细调查，Wright将其描述为"艰苦的侦查和侦探工作"。这一努力最终揭示了butyrolactol A的工作原理。
该分子如何使致命真菌失效
Chen发现，butyrolactol A阻断了对隐球菌生存至关重要的蛋白质复合物。Wright生动地描述了这种效果。"当它被卡住时，一切都会失控。"一旦这个关键系统被破坏，真菌就会完全暴露在它以前抵抗的药物之下。
进一步的实验表明，该分子对耳念珠菌有类似的效果。该团队与IIDR成员、麦克马斯特大学教授Brian Coombes实验室的研究人员一起工作。这些结果表明，这一发现可能具有超越单一病原体的广泛临床潜力。
超过十年的成果
Wright表示，最近发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究结果代表了超过十年的研究。
他指出："将butyrolactol A纳入我们雷达范围的第一次筛选发生在2014年。"十一年多后，几乎完全归功于Chen，我们确定了一个合法的药物候选物，并为其他新药物提供了一个全新的攻击目标。"
这一突破标志着Wright实验室在过去一年中发现的第二种抗真菌化合物和第三种新抗菌剂。
【全文结束】
