科学家发现一种方法可使现有抗真菌药物重新有效对抗致命的耐药真菌。
每年全球有数百万人死于真菌感染，当前医疗手段已难以应对。麦克马斯特大学科学家近日识别出一种可能解决这一日益严峻问题的分子。这种名为丁内酯醇A的化合物靶向新生隐球菌——一种可引发严重甚至致命疾病的真菌。
由新生隐球菌引起的感染尤为危险。该病原体可诱发类似肺炎的症状，且以抗药性著称，主要侵袭免疫系统受损人群，包括癌症患者和艾滋病病毒感染者。耳念珠菌和烟曲霉等其他真菌同样构成重大威胁，已被世界卫生组织列为优先病原体。
尽管这些感染危害严重，治疗选择却极其有限。医生目前仅依赖三大类抗真菌药物。
药物稀少且局限严重
最常用的是两性霉素类药物。麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学系教授杰里·赖特指出，该药物虽有效但存在显著缺陷。他幽默表示，因其严重毒副作用常被戏称为"两性霉素恐怖"。
"真菌细胞与人类细胞非常相似，因此伤害它们的药物往往也会伤害我们，"他解释道，"这正是患者可选药物如此稀少的原因。"
另外两类抗真菌药物——唑类和棘白菌素类——提供的保护更为有限，尤其在治疗隐球菌感染方面。赖特指出，唑类仅能抑制真菌生长而非彻底清除病原体，而隐球菌及多种其他真菌已对棘白菌素类产生完全耐药性。
由于新型抗真菌药物研发基本停滞，现有疗法效力持续下降，研究人员正探索替代策略。其中一种有前景的方法是使用"佐剂"化合物，这类物质可克服耐药性并增强当前疗法效果。
"佐剂是辅助分子，本身不直接杀灭病原体，而是使病原体对现有药物极度敏感，"传染病研究所成员赖特解释道。
转向佐剂疗法
为寻找可能增强隐球菌对抗真菌药物敏感度的佐剂，赖特团队筛查了麦克马斯特大学庞大的化学化合物库。
团队迅速发现候选分子：丁内酯醇A——一种已知但此前未受重视的化合物，由某些链霉菌产生。研究显示该分子可与棘白菌素类药物协同作用，杀灭单用药物无法清除的真菌。
但他们起初并不知晓其作用机制，甚至差点放弃研究。
"该分子在1990年代初即被发现，此后几乎无人问津，"赖特坦言，"当它出现在筛查结果中时，我第一反应是放弃。我心想'这是已知化合物，结构类似两性霉素，不过是另一种有毒分子——不值得投入时间。'"
但博士后研究员陈雪菲的坚持改变了这一决定。
"早期实验显示该分子活性表现优异，"在赖特实验室工作的陈雪菲表示，"我认为即便仅有微小可能重振整类抗真菌药物，我们也必须深入探索。"
佐剂作用机制
经过陈雪菲主导的多年" painstaking sleuthing and detective work"（ painstaking sleuthing and detective work），研究团队最终揭示了佐剂作用原理。
陈雪菲发现丁内酯醇A如同"塞子"，阻断对隐球菌"任务关键"的重要蛋白复合物——"当其被堵塞时，系统将彻底崩溃"，赖特强调。这种干扰使真菌对原本耐药的药物完全丧失抵抗力。
在传染病研究所成员、麦克马斯特大学教授布莱恩·库姆斯实验室的合作下，团队证实丁内酯醇A在耳念珠菌中同样有效，展现出广阔临床应用前景。
赖特表示，这项发表于顶级期刊《细胞》的研究成果历经十余年："'将丁内酯醇A纳入视野的首次筛查发生在2014年，'他指出，'十一年后，主要归功于陈雪菲，我们不仅发现了一种真正的候选药物，更确认了可供新药开发的全新靶点。'"
参考文献：《丁内酯醇A通过抑制耐药真菌翻转酶增强卡泊芬净疗效》Xuefei Chen等，2025年12月31日，《细胞》 DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.036
资助方：加拿大卫生研究院
【全文结束】
