据美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）报道，在2024年12月10日至13日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）上展示的一项研究表明，结合临床和基因组因素的机器学习（ML）模型在预测激素受体（HR）阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的反应方面，优于仅基于临床或基因组数据的模型。
尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者的预后，但纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）全球研究项目的科学主任Pedram Razavi博士指出，患者对CDK4/6抑制剂的反应差异很大；一些患者效果显著，而另一些患者则逐渐产生耐药性，还有一些患者完全无益。
Razavi博士表示：“临床上迫切需要在转移性诊断时识别可能受益或不受益于添加CDK4/6抑制剂的患者，以便提前考虑升级和降级策略。更准确的预后预测还可以帮助一些患者避免不必要的副作用和经济负担。”
目前，Razavi解释说，某些临床特征如无治疗间隔期（TFI，即辅助内分泌治疗的最后一剂与转移性疾病发展之间的时间）和可测量疾病，是用于识别可能在一线CDK4/6抑制剂联合治疗中早期进展的高风险患者的主要因素。Razavi及其同事希望探索是否可以通过包括更多临床和基因组因素的多模态ML模型更准确地分层患者。
他们使用在纪念斯隆凯特琳癌症中心开发的ML工具OncoCast-MPM，生成了三个模型来预测CDK4/6抑制剂的无进展生存期（PFS）：一个基于临床病理特征（CF），另一个基于基因组特征（GF），还有一个整合了CF和GF（CGF）。这些模型是在一个由761名HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者组成的训练队列中开发的，这些患者接受了一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂组合，并在治疗前或治疗开始后两个月内进行了MSK-IMPACT测序，该测试旨在检测基因突变并匹配患者到靶向癌症治疗或临床试验。模型的性能在一个由326名患者组成的独立测试队列中进行了验证。
基于CF和GF的模型各自识别出三个风险组：高风险、中风险和低风险，其PFS中位数分别为6.3、15.2和24.5个月（CF模型）以及9.9、18.1和23.1个月（GF模型）。
CGF整合模型识别出四个风险组，包括两个位于低风险和高风险之间的中风险组。高风险组的PFS中位数为5.3个月，低风险组为29个月，两个中风险组的PFS中位数分别为10.7和19.8个月。值得注意的是，高风险组和低风险组之间的风险比在CGF模型中显著更高（6.5倍差异），而在CF和GF模型中为3至4倍差异，这表明CGF模型在患者分层方面的优越性。在独立测试队列中的测试结果几乎相同，进一步证实了模型的稳健性。
“所有三个模型都表现得非常好，超过了基于单一或少数临床特征的传统临床风险模型。但当我们将临床和基因组特征结合起来时，分析的威力更加明显，”Razavi说。
ML模型选择的临床和基因组因素主要是已知与预后或对CDK4/6抑制剂或内分泌治疗的耐药性相关的因素。关键的基因组不良预后预测因子包括TP53丢失、MYC扩增、PTEN丢失、RTK-MAPK通路改变、RB1丢失、全基因组加倍和高比例的杂合性丢失。主要的临床预测因子包括肝转移、TFI小于一年、孕激素受体阴性、雌激素受体表达低和存在内脏转移。
“所有这些变量在患者被诊断为转移性疾病时都是可用的，使这些ML模型具有广泛的应用前景。我们的目标是将这些模型整合到临床试验设计中，以制定升级和降级策略，这可能会改变我们对新诊断转移性疾病治疗的处理方式。”Razavi说。“知道一名一线CDK4/6抑制剂治疗的患者属于高风险组，可以促使治疗肿瘤科医生实施更密切的疾病监测，并利用液体活检和肿瘤衍生生物标志物来指导二线治疗选项和临床试验。这可能让我们更接近于领先于乳腺癌。”
这项研究的局限性包括单中心设计、回顾性数据分析以及与专门癌症中心相关的潜在转诊偏倚。为了应对这些挑战，Razavi和他的团队正在使用外部数据集验证模型，并计划开发一个在线工具，供医生输入临床和基因组数据以获得患者特定的预后预测。
该研究得到了美国国立卫生研究院、美国国防部、Susan G. Komen基金会、乳腺癌研究基金会、阿斯利康、Sophia Genetics、诺华和Tempus的间接和部分支持。Razavi报告称，他担任阿斯利康、辉瑞、礼来/Loxo Oncology、诺华、Tempus、Prelude Therapeutics、NeoGenomics、Natera、SAGA Diagnostics、Paige、Guardant Health、Myriad Genetics和Foresight Diagnostics的顾问、顾问委员会成员或顾问；并从Grail、诺华、阿斯利康、Biotheranostics、Tempus、NeoGenomics、Biovica International AB、Guardant Health、Personalis、Myriad Genetics和Foresight Diagnostics获得了机构资助/资金。
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