计算与多组学系统生物学在精准微生物组治疗中的应用 - 健康研究

摘要

人类肠道微生物组代表着一个复杂且动态的治疗靶点，其有效探究需要超越单一组学或还原方法的系统级分析方法。本迷你综述总结了与开发可预测、个性化微生物组疗法相关的计算建模和多组学整合的最新进展。我们批判性地评估了基因组尺度代谢模型(GEMs)、广义Lotka-Volterra和基于常微分方程的群落模型、基于代理的模拟以及统计机器学习框架的分析优势和局限性，并考察了这些模型如何与宏基因组学、宏转录组学、宏蛋白质组学和代谢组学整合，以帮助弥合微生物功能潜力与临床相关表型之间的鸿沟。代表性应用——包括用于疾病模块识别的MintTea、用于整合微生物组分析的gNOMO2以及基于AGORA的群落代谢建模——展示了这些框架在炎症性、代谢性和感染性疾病背景下的转化范围。混合机器学习-GEM框架尚未直接应用于粪便微生物群移植(FMT)结果预测；然而，这两种方法背后的机制原理——代谢兼容性建模和数据驱动的应答者分层——为未来研究提供了一个引人注目的方向，前提是需要在充分有力且独立的临床队列中进行前瞻性验证。持续的方法学挑战——如数据异质性、测序平台间的批次效应、多组学覆盖不完整以及复杂机器学习模型的有限可解释性——正通过标准化预处理流程、可解释人工智能(AI)策略和联邦分析得到积极解决。虽然联邦方法能够实现保护隐私、多机构的模型训练，但它们也引入了与非同质分布数据、通信开销和不均衡计算能力相关的额外约束。总体而言，机制建模、数据驱动学习和分布式分析基础设施的融合可能有助于将微生物组研究从主要是相关性的视角推进到机制性并最终达到精准微生物组医学的处方性框架。

1 引言

人类微生物组被公认为宿主生理的关键调节者，影响多个身体部位的新陈代谢、免疫和神经内分泌信号传导(Pires等, 2024)。微生物组是一个高度复杂、动态且情境依赖的生态系统，具有紧密连接的群落组成、功能潜力和宿主反应(Flores等, 2025)。微生物组失调是一种微生物群落失衡，已与多种疾病相关，包括炎症性肠病(IBD)、结直肠癌(CRC)、心血管代谢紊乱和神经系统疾病，突显了微生物组作为生物标志物来源和潜在治疗靶点的双重价值(Yu, 2018)。系统生物学为解决微生物组复杂性提供了一个强大的概念和方法框架，通过整合各种多组学数据(如基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白质组学)与计算建模，促进对微生物群落及其与宿主相互作用的全面表征(Kant等, 2025)。这种方法有可能将微生物组研究从相关关系转变为机制理解与实际干预，符合精准医学注重定制化疗法的焦点(Shahid, 2025)。包括基因组尺度代谢模型(GEMs)、动态群落模拟和机器学习驱动的数据融合在内的最新进展，已能够预测微生物组对饮食、益生菌或药物的反应(Tarzi等, 2024; Aminian-Dehkordi等, 2025)。

本迷你综述是对某些与肠道微生物组研究最相关的计算和多组学方法的集中总结。它严格评估了微生物组系统生物学中先进的计算建模框架和多组学整合方法学。我们特别分析了约束性代谢模型(FBA/GEMs)、种群水平动态模型(ODEs)和基于个体的模拟(ABMs)在肠道微生物生态学框架内的优势和内在约束。通过将这些机制框架与多组学数据整合，我们建立了推动微生物组治疗发展的途径，这些治疗专门针对特定的宿主特征，从而可能促进临床转化。

尽管现有的方法资源和工具包已为约束性建模建立了基础架构，并且先前的综述已检查了跨多种疾病背景的多组学整合(Gu等, 2019; Diener等, 2020; Kant等, 2025)，但我们的综述通过三个方面解决了独特的空白：(1)它系统地描述了新兴的机器学习-GEM混合框架如何整合到临床转化工作流程中，强调了它们的机制效用和当前的验证约束；(2)它将联邦分析确定为解决多站点临床研究中数据治理和患者隐私挑战的原则性解决方案，同时也承认了非独立同分布数据异质性和通信开销使联邦实施复杂化的现实；(3)它批判性地检查了这些整合框架在粪便微生物群移植(FMT)结果预测中的新兴但临床意义重大的应用。本综述将机制代谢建模、数据驱动的机器学习和临床可行性考虑结合在一个统一的分析框架内，为精准微生物组治疗的合理推进提供了全面且转化的视角。

2 多组学整合用于全面微生物组表征

多组学整合结合了补充的数据层，包括宏基因组学(MG)、宏转录组学(MT)、宏蛋白质组学(MP)和代谢组学(M)，以超越分类学分析并实现对微生物组群落的功能和机制理解(Ferrocino等, 2023)。每一层都说明了特定参数。例如，MG揭示了遗传潜力，MT表明了活跃的基因表达，MP代表了翻译的蛋白质，M识别了微生物代谢的最终产物；然而，它们的单独检查缺乏基本的相互作用和涌现特性(Satya等, 2024)。表1展示了多组学关键流程和工具及其应用。

多组学方法已在各种研究中阐明了微生物组功能。在炎症性肠病中，整合的宏基因组学、宏转录组学和代谢组学揭示了兼性厌氧菌、微生物转录中的分子破坏、代谢物池和宿主血清中抗体的水平(Lloyd-Price等, 2019)。在多队列应用中，MintTea识别了结合微生物分类群和与疾病表型集体相关的代谢物的疾病相关多组学模块。它识别了一个包括Peptostreptococcus和Gemella物种与粪便氨基酸的模块，这些氨基酸随着癌症阶段的进展而增加。这种整合方法表明，捕获多层次共变可以发现单组学分析可能错过的治疗靶点和生物机制(Muller等, 2024)。在银屑病患者中，研究人员利用多组学方法分析了肠道微生物群与代谢途径之间的相互作用。通过整合微生物组和代谢组数据，该研究表明微生物失调可能通过调节脂质代谢、炎症通路和氧化应激反应促成银屑病的发病机制(Wu等, 2025)。最后，Qin等(2014)的综合研究旨在阐明微生物群与宿主因素在肝硬化背景下的复杂相互作用。这种多组学分析方法整合了肠道微生物组数据与血浆蛋白质信息，导致识别出与肝病相关的特定分类器。研究结果强调，靶向微生物群的生物标志物可能成为诊断不同疾病的有力工具(Qin等, 2014)。这些研究共同展示了多组学方法在增进对复杂疾病理解及识别潜在治疗靶点方面的潜力和范围(图1)。

3 微生物组系统生物学中的计算建模方法

计算建模为解释多组学数据和预测微生物组在饮食、药物或益生菌等扰动下的行为提供了定量框架(Yuan等, 2025)。与描述性研究不同，模型代表宿主-微生物相互作用，促进代谢流、群落动态和宿主反应的模拟(Greenblum等, 2013)。在微生物组研究中，出现了各种显著的建模范式，它们在假设、分辨率和治疗设计适用性上各不相同(Lange等, 2024)。

3.1 流量平衡分析

流量平衡分析(FBA)是一种基于约束的数学框架，用于估计代谢网络中稳态代谢流量分布(Orth等, 2010)。FBA已被用于模拟单个肠道微生物的代谢表型，并估计简化微生物群落的代谢输出(Bauer和Thiele, 2018)。此外，它还被应用于研究肠道菌群中的交叉喂养相互作用。群落规模扩展，如OptCom和相应的多物种FBA框架，提供了对种间代谢物交换和个体与群落目标之间权衡的明确描述。这些方法已被用于探索饮食扰动、宿主相关营养可利用性以及益生菌或治疗干预对肠道微生物代谢的影响(Zomorrodi和Maranas, 2012)。

FBA在肠道菌群研究中的主要缺点包括其稳态代谢假设、对选定目标函数和模型约束的依赖性，以及在应用于微生物群落时增加的复杂性。它必须包含多个分类群之间的代谢物相互作用，并平衡物种级和群落级生长之间的权衡(Diener等, 2020)。这些局限性在肠道菌群中因个体间饮食变化、缺失的代谢物测量、菌株级多样性以及在单一静态模型中表示动态交叉喂养和宿主-微生物相互作用的难度而被放大(Magnúsdóttir等, 2017)。此外，FBA群落对分类群分组方式、交换反应约束方式以及多物种目标定义方式在计算和概念上都很敏感(Zomorrodi和Maranas, 2012; Diener等, 2020)。因此，FBA最适合作为一个假设生成框架，当与宏基因组学、代谢组学、转录组学和实验验证结合使用时效果最佳，而不是作为独立的预测工具(Sahu等, 2021)。

3.2 基于常微分方程的群落模型

基于常微分方程(ODEs)的模型强调了微生物群落与物种相互作用和环境参数相关的时间动态。广义Lotka-Volterra(gLV)模型提供了一个常见的ODE框架，其中成对相互作用系数表明微生物物种之间的竞争、互惠和捕食关系(Succurro等, 2017; García-Jiménez等, 2021)。这些模型已被用于研究肠道微生物组中的时间动态，涵盖抗生素相关Clostridioides difficile感染及其后续恢复过程(Stein等, 2013)。微生物物种与环境的动态变化对人类健康和疾病至关重要，认识这些相互作用可能阐明疾病原因。最近的工作引入了组合Lotka-Volterra(cLV)模型，这是一个将来自群落生态学的广义Lotka-Volterra(gLV)方程与组合数据分析技术统一起来的非线性动力系统(Joseph等, 2020)。

肠道菌群研究中的关键挑战包括由于纵向数据有限而导致的高参数不确定性、难以捕捉高于成对术语的高阶相互作用，以及将相对丰度数据与有意义的生长率估计所需的绝对微生物密度联系起来的困难(Gottstein等, 2016)。此外，gLV和相关基于ODE的模型通常假设连续、均匀混合的种群，这可能不足以描述肠道环境中的空间结构、菌株级多样性或宿主介导的影响(Kumar等, 2019)。因此，当与实验验证、绝对量化技术和补充多组学数据结合使用时，这些模型最为有效。

3.3 基于代理的建模

基于代理的模型(ABMs)模拟单个微生物代理的行为。与基于ODE的模型相比，ABM明确表示了肠道微生物组的空间和时间动态(Lin等, 2018)。ABM将动态系统描述为通过既定算法协议相互作用的离散对象的集合(An, 2008; An等, 2009)。ABM的一个基本优势是其详细的焦点；通过为每个代理建立局部行为规则，研究人员即使在对更广泛的系统动态不完全理解的情况下也能构建稳健的模型(An等, 2009)。此外，ABM促进了内部反馈循环和涌现行为的实时模拟，为分析系统复杂性及其对特定代理属性的影响提供了一个强有力的框架(Frey, 2010)。

尽管有这些优势，ABM面临重大挑战。当扩展到真实肠道群落特征的种群规模和多样性时，它们计算密集度高(Nagarajan等, 2022)。参数化仍然具有挑战性，因为许多代理级规则需要广泛的敏感性分析和参数估计，由于其高度整合的性质和巨大的计算需求(Pleyer和Fleck, 2023)。此外，模型结果可能对规则定义和初始条件敏感，使系统校准和不确定性量化变得困难(ten Broeke等, 2016; McCulloch等, 2022)。因此，ABM在用作探索性或假设测试工具，补充连续模型和实验研究时最为有效。

3.4 基因组尺度代谢模型

基因组尺度代谢建模(GEMs)对于从注释基因组重建生物体特异性代谢网络和使用基于约束的方法至关重要(Molina Ortiz等, 2025)。GEMs已为许多肠道共生菌和病原体开发，可以整合到模拟代谢交叉喂养、底物竞争以及短链脂肪酸或胆汁酸衍生物等必需代谢物合成的群落模型中(Gu等, 2019)。这些群落规模模型可以与宿主代谢重建整合，以研究微生物代谢如何改变宿主通路，提供微生物组潜在功能与宿主表型之间的机制联系(Sen和Orešič, 2023)。当与个体化的食物摄入或代谢组学谱结合时，此类模型提供了对定制干预的体外测试，包括预测哪些益生元纤维促进丁酸盐产生或益生菌菌株如何影响氨基酸或药物代谢(Sabih Ur Rehman等, 2025)。

基因组尺度代谢模型(GEMs)在应用于微生物组研究时面临几个基本限制。它们依赖于稳态流量假设，即细胞内代谢物浓度保持恒定，这无法捕捉动态代谢响应(Gottstein等, 2016; Gu等, 2019)。标准GEMs通常缺乏对基因调控、转录、翻译和信号通路的明确表示，而这些对于微生物-微生物和宿主-微生物通信至关重要(Price等, 2004; Biggs等, 2015)。最后，GEMs的准确性从根本上受到基因组知识缺口的限制，其中注释不全的基因导致死端代谢物和不完整通路，需要手动、往往是推测性的间隙填充(Thiele和Palsson, 2010)。

3.5 统计和机器学习模型

除了GEMs和ODEs等机制模型外，统计和机器学习模型也广泛用于阐明微生物组特征与临床症状之间的高维关系，通常采用正则化回归、随机森林或深度学习框架(Medina等, 2022)。这些模型在分类和风险预测方面表现出色，并可以整合多组学层以提高准确性和稳健性(Sudhakar等, 2021)。然而，它们的机制可解释性受到限制，促使采用混合方法，其中数据驱动模型突出关键分类群或通路，随后将其整合到上述机制框架中(Faure等, 2023)。

总体而言，这些建模工具将微生物组研究从静态表征转变为可预测、可复制的框架。在精准治疗中，它们促进了针对个体微生物组配置定制的系统化干预设计，预测特定营养素、药物或微生物组成的改变如何通过代谢和生态网络传播。后续部分将强调这些模型与多组学数据的整合及其在从患者特定测量到可操作治疗建议的工作流程中的实施。

4 将建模与多组学联系起来用于治疗设计

微生物组系统生物学的转化价值在计算模型与多组学数据紧密整合以支持通过迭代、实验验证的工作流程进行精准治疗设计时显现(Heinken和Thiele, 2022)。这些框架通常结合患者特异性的宏基因组、代谢组和宿主转录组谱，构建机制或混合模型，以模拟微生物代谢、宿主反应和干预结果(Arikan和Muth, 2024)。约束性重建和分析(COBRA)和生理药代动力学(PBPK)建模能够定量预测微生物组-药物相互作用，而受基因表达或代谢物数据约束的群落规模基因组尺度代谢模型(GEMs)，支持对微生物功能和治疗反应的个性化预测(Guthrie和Kelly, 2019; Tarzi等, 2024; Aminian-Dehkordi等, 2025)。AGORA等大规模策划资源进一步允许整合微生物和宿主代谢网络，以评估饮食、益生菌或药物干预如何在个体宿主中改变胆汁酸代谢、短链脂肪酸产生和药物生物转化(Molina Ortiz等, 2025)。

实验研究越来越多地证明了将建模与多组学结合用于目标微生物组调节的力量。在肠易激综合征(IBS)患者中整合的宏转录组和代谢组分析揭示了仅从分类数据中无法察觉的功能性破坏，突出了新的治疗靶点(Jacobs等, 2023)。同时，在暴露于噬菌体的无菌小鼠模型中进行的纵向多组学测量表明，动态建模如何捕捉噬菌体治疗的直接和间接群落范围效应，包括代谢重编程和非靶向分类群反应(Hsu等, 2019)。数据驱动的方法，包括用于多菌株益生菌制剂的机器学习优化，进一步说明了预测模型如何指导在复杂肠道环境中具有有利代谢输出的干预设计(Westfall等, 2021)。这些研究共同凸显了整合建模和多组学方法实现合理、基于机制的微生物组治疗的潜力。

4.1 临床转化：FMT和微生物组治疗

粪便微生物群移植(FMT)代表了最临床先进的微生物组治疗策略之一，在复发性Clostridioides difficile感染中具有既定疗效(Cammarota等, 2017)，并在炎症性肠病(Caldeira等, 2020)和代谢综合征(Kootte等, 2017)中进行临床调查。在C. difficile感染和溃疡性结肠炎队列中，使用供体-受体微生物组组成训练的机器学习模型已显示出对FMT临床结果的有希望的预测性能(Shtossel等, 2023)；然而，这些预测在前瞻性、充分有力的研究中在独立临床人群中的一般适用性仍有待确定。互补地，基因组尺度代谢模型(GEMs)已为FMT后微生物交叉喂养相互作用、代谢能力和群落水平定植动态提供了机制见解(Ankrah等, 2021)。这两种方法背后的机制原理——通过监督学习的应答者分层和通过GEMs的代谢兼容性建模——直接与FMT中合理供体-受体匹配的挑战相关；然而，尚未有已发表的研究直接在FMT特定背景下整合机器学习和GEM框架。因此，开发此类混合机器学习-GEM流程代表了未来研究的一个引人注目且可行的方向，有可能结合数据驱动模型的预测能力和基于约束的代谢重建的机制可解释性(Faure等, 2023)。实现这一潜力将需要前瞻性队列研究，以足够规模收集配对的宏基因组、代谢组和临床结果数据，以训练、验证和外部测试整合模型。总体而言，这些进展突显了整合建模策略实现更合理微生物组治疗反应分层的潜力，暗示了FMT研究未来的一个明确且机制上合理的方向。

5 局限性和挑战

尽管取得了实质性进展，但多组学数据与计算建模的整合用于靶向微生物组治疗仍面临持续的方法论和转化挑战。主要限制源于普遍存在的数据异质性：微生物组研究在采样策略、测序平台、测序深度和预处理流程方面差异显著，阻碍了队列间的可比性，并限制了模型在人群中的泛化能力(Imrey, 2020; Choi和Kang, 2025)。此外，多组学数据集通常高维但采样稀疏，许多个体的组学层不完整或缺失。这种不平衡可能在整合分析中引入偏见，降低统计能力，并限制模型可解释性(Flores等, 2023)。

技术变异进一步使推理复杂化。批次效应和实验室特定噪声可能掩盖有意义的生物信号，特别是在整合来自不同机构或跨延长时间段收集的数据集时(Gibbons等, 2018)。在建模方面，基因组尺度代谢模型(GEMs)、统计学习框架和动态模拟中嵌入的简化假设可能无法捕捉高阶生态相互作用、空间异质性或在体内塑造微生物群落行为的宿主介导效应(Schroeder等, 2024)。尽管许多机制和机器学习模型在训练队列中表现良好，但当应用于具有不同饮食模式、地理背景、遗传易感性或治疗历史的外部人群时，它们经常退化(Eetemadi等, 2020)。此外，日益依赖复杂的机器学习架构引发了关于模型透明度和临床可解释性的担忧，因为基于潜在特征的"黑箱"预测可能难以让临床医生在治疗决策中证明合理性(Medina等, 2022)。

在联邦分析环境中，这些挑战进一步加剧，数据在机构间分布式存储，而非集中池化。在这些框架中，测序平台、预处理流程和队列组成方面的异质性无法通过全局协调完全解决，导致非独立同分布(non-IID)数据分布，可能偏置模型聚合并在站点间降低收敛(Rieke等, 2020; Dayan等, 2021)。此外，联邦分析引入了额外的系统级约束，包括站点间增加的通信开销和同步延迟，这是由于在训练期间反复交换模型参数或梯度造成的，这可能会被生物医学联盟中参与中心不均衡的计算和网络能力进一步加剧(Li等, 2020)。解决这些限制将需要明确考虑域异质性和通信效率的联邦学习策略，以确保在大规模、多中心微生物组研究中的稳健性和可扩展性。

6 未来展望

计算建模和多组学整合的进展正逐渐将微生物组研究从描述性分析转向预测性、个体化治疗开发，尽管在充分实现这一潜力之前仍存在实质性方法论和临床挑战。在最有希望的近期方向中，微生物组数字孪生体——结合纵向多组学测量、宿主遗传学和实时环境暴露的动态、患者特定计算模拟——可能构成该领域的下一个前沿，有可能在临床实施前进行虚拟干预测试(Heinken和Thiele, 2022; Shahid, 2025)。这些虚拟模型可以模拟个体对饮食干预、合生元或微生物调节药物的反应，从而支持从试错到机制指导的精准微生物组治疗的转变。

人工智能(AI)将在放大这些方法方面发挥关键作用。能够从原始多组学数据中学习复杂表示的深度学习架构，与在生物医学文献和临床试验结果上训练的大型语言模型相结合，有望揭示新的治疗假设并促进合理多菌株微生物群落的设计(Medina等, 2022; Kant等, 2025)。与可穿戴生物传感器和连续代谢监测平台的整合可能提供闭环系统，根据实时宿主-微生物组相互作用自适应修改疗法。

实现临床转化将需要多学科合作，建立模型共享的标准平台，在全球不同人群中验证，并制定计算诊断的监管框架(Tarazona等, 2023)。结合计算模型输出作为共同主要终点的前瞻性随机对照试验，加上来自电子健康记录和纵向微生物组生物库的真实世界数据，对于生成监管批准所需的证据基础至关重要。尽管在标准化、模型泛化和临床可解释性方面仍存在重大挑战需要解决，但机制建模、数据驱动的机器学习和联邦多机构基础设施的持续融合代表着一条可信且日益可行的轨迹，走向对人类肠道微生物组的全面且临床可行的理解。

7 结论

本迷你综述考察了推动精准肠道微生物组治疗的主要计算和多组学方法，强调了它们的机制基础、分析优势和内在局限性。流量平衡分析和基因组尺度代谢模型(GEMs)提供了对个体和群落级代谢表型建模的基于约束的框架，但受稳态假设、缺乏明确的调控网络表示以及需要仔细评估的基因组注释缺口的限制，以解释预测输出。基于常微分方程的群落模型，包括广义Lotka-Volterra变体，捕捉了微生物组的时间动态，但在参数可识别性、空间结构表示和与绝对微生物丰度的联系方面面临挑战。基于代理的模型以高计算需求和对规则定义及初始条件的敏感性为代价，提供细粒度、空间明确的模拟。在所有范式中，结合宏基因组学、宏转录组学和代谢组学的多组学整合对于将计算预测与实验可验证、临床相关的微生物组功能联系起来至关重要。

新兴的混合机器学习-GEM框架在提高表型预测方面显示出早期前景，超越了单独任一方法所能达到的效果，尽管它们在临床微生物组队列中的前瞻性验证仍是一项开放且重要的研究优先事项。联邦分析为在大型分布式微生物组数据集上训练泛化模型提供了一条实用路径，同时保护患者隐私，但其实施并不简单：测序平台和预处理流程中的数据异质性、非独立同分布数据分布和站点间通信开销是需要明确方法解决方案的技术挑战。实现微生物组系统生物学的转化潜力还需要标准化的多组学协议、临床最终用户透明的可解释AI架构以及计算诊断的协作监管框架。总体而言，机制建模、数据驱动的机器学习和多机构联邦基础设施的融合提供了精准微生物组医学的严谨且日益可行的基础。