肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种选择性地靶向运动神经元的进行性神经退行性疾病。尽管经过数十年的研究，该疾病仍然没有治愈方法，治疗选择也十分有限。一个主要问题是科学家尚未完全理解ALS的确切致病机制，包括为什么只有运动神经元受到影响，以及为什么较大的运动神经元首先退化。一个研究团队转向了不起眼的斑马鱼来尝试解答这个问题。在发表于《自然通讯》的一项研究中，他们发现大型运动神经元必须更努力地维持蛋白质稳态，使它们更容易受到损伤和退化。
运动神经元是人体中最大的细胞之一。特别是上运动神经元——从大脑皮层延伸到脑干或脊髓——平均直径为60微米。这些上运动神经元也比其他细胞更容易受到损伤，无论是来自ALS等神经退行性疾病还是自然衰老，即使它们与较小的运动神经元执行相同的功能。
细胞大小可能解释了这一现象存在的原因。细胞依赖自噬反应来清除错误折叠或其他受损的蛋白质。这些反应的崩溃会导致细胞内蛋白质聚集，如果出现在运动神经元中，这就是ALS的标志。自噬机制可能以多种方式受损，包括通过基因突变——这是研究ALS发病机制的研究人员的主要关注点。然而，细胞代谢也可能影响自噬，而ALS患者往往表现出代谢异常。
遗传学研究所的神经生物学家浅川和秀（Kazuhide Asakawa）及其同事希望更深入地研究运动神经元在生理和病理条件下的能量调节。为此，他们转向了斑马鱼，其透明的特性使研究人员能够更轻松地使用单细胞共聚焦显微镜测量整个脊髓的自噬活性。
研究团队发现，即使在健康动物中，大型运动神经元也表现出比小型神经元更多的自噬活性，并且神经元的胞体大小与自噬活性之间存在反比关系。他们进一步发现，泛素-蛋白酶体系统（UPS）——细胞用于降解不需要的蛋白质的另一种机制——在大型运动神经元中也比小型神经元更活跃。最后，他们观察到未折叠蛋白反应通路的激活增加，这是内质网中错误折叠蛋白质积累的迹象。这使研究人员得出结论，大型运动神经元本质上比小型神经元更快地积累错误折叠的蛋白质。
为了模拟ALS，浅川和他的团队使编码转录激活反应元件DNA结合蛋白（TDP）-43的基因失活，因为在大多数ALS病例中都存在TDP-43突变和这种蛋白质的积累。没有TDP-43功能，自噬活性和UPS激活都加速，对大型运动神经元施加了更大的细胞降解压力。浅川在一份声明中表示："我们的研究结果表明，大型运动神经元的巨大尺寸和代谢需求带来了持续的降解负担。这种内在压力有助于解释为什么这些神经元在ALS中首先退化，并指出了减轻降解负担作为潜在治疗策略的方向。"
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