急性心肌梗死中的表观遗传机制：DNA和组蛋白甲基化的功能意义 - 心脑血管

急性心肌梗死中的表观遗传机制：DNA和组蛋白甲基化的功能意义Epigenetic Mechanisms in Acute Myocardial Infarction: Functional Implications of DNA and Histone Methylation

环球医讯 / 心脑血管来源：irispublishers.com墨西哥 - 英语2025-10-02 06:25:14 - 阅读时长5分钟 - 2233字

本文系统阐述了表观遗传机制在急性心肌梗死病理生理学中的核心作用，详细分析了DNA甲基化和组蛋白修饰如何通过调控炎症、细胞凋亡、血管生成和组织重塑等关键过程影响疾病发展；研究揭示了DNMT3B、TET酶、EZH2和G9a等表观遗传调控因子在动脉粥样硬化和心肌缺血损伤中的分子机制，特别是CREG、FOXP3、VEGF、BCL2和NOS3等基因的表达调控，以及H3K4、H3K9和H3K27等组蛋白位点的修饰功能；这些发现不仅深化了对心血管疾病分子机制的理解，还为开发基于表观遗传标记的新型诊断工具和靶向治疗策略提供了科学依据，标志着心血管精准医学研究的重要进展。

Eduardo Retama-Méndez*

墨西哥塔巴斯科州维亚埃尔莫萨塔巴斯科自治胡亚雷斯大学健康科学学术部

通讯作者

Eduardo Retama-Méndez，墨西哥塔巴斯科州维亚埃尔莫萨塔巴斯科自治胡亚雷斯大学健康科学学术部

收稿日期： 2025年07月05日；发表日期： 2025年07月21日

摘要

表观遗传机制已成为急性心肌梗死(AMI)病理生理学的关键调控因子，它们在不改变基础DNA序列的情况下精细调节基因表达。在这些机制中，DNA甲基化和组蛋白修饰在炎症、细胞凋亡、血管生成和组织重塑中发挥关键作用。在AMI和动脉粥样硬化过程中，已记录到由DNMT3B和TET蛋白等酶驱动的CREG、FOXP3、VEGF、BCL2和NOS3等基因表达失调。同样，H3K4、H3K9和H3K27位点的组蛋白甲基化在EZH2和G9a等酶复合物的控制下调节血管细胞中的转录活性。本小型综述分析了这些表观遗传机制如何导致缺血性损伤，并强调了它们对AMI分子理解的相关性。

关键词： 急性心肌梗死；表观遗传学；DNA甲基化；组蛋白

缩略语： AMI：急性心肌梗死；DNMTs：DNA甲基转移酶；5mC：5-甲基胞嘧啶；CREG：E1A刺激基因的细胞抑制因子；VEGF：血管内皮生长因子；NOS3：一氧化氮合酶3；KMT：赖氨酸甲基转移酶；KDM：赖氨酸去甲基酶

引言

急性心肌梗死(AMI)仍然是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要原因之一。传统上，其病理生理学归因于动脉粥样硬化、炎症和缺血性损伤。然而，近年来表观遗传调控已成为这些过程的关键调节因子。DNA甲基化和组蛋白修饰等机制能够在不改变DNA序列的情况下，动态地响应环境控制基因表达。这些修饰影响参与炎症、细胞凋亡、组织修复和心脏重塑的基因。了解它们在AMI中的作用不仅加深了我们对疾病分子层面的理解，还为基于表观遗传调控的新型诊断和治疗策略打开了大门。

历史背景

表观遗传学这一术语由苏格兰遗传学家和胚胎学家Conrad H. Waddington于1942年提出，用于描述在不改变核苷酸序列的情况下基因表达的调控；他提出细胞分化取决于特定基因的活性或非活性。后来，David Nanney提出，由环境影响塑造的表观遗传机制调控基因表达并在细胞分裂中持续存在，创造了"表观遗传控制基因表达"这一短语。DNA甲基化是第一个被发现的表观遗传机制。尽管其存在在1940年代已被认识，但其调控作用直到三十年后才被确立。随后的发现揭示了其他机制，特别是调节染色质可及性的组蛋白修饰。

DNA甲基化

DNA甲基化涉及将甲基共价添加到胞嘧啶的C5位置，在哺乳动物中主要发生在CpG二核苷酸上。CpG岛——富含CpG位点的区域，通常位于基因启动子中——通常保持未甲基化状态以允许转录。该反应由DNA甲基转移酶(DNMTs)催化：DNMT1保留现有模式，而DNMT3A和DNMT3B在胚胎发生期间建立从头标记。这些标记的去除由TET酶介导，它们将5-甲基胞嘧啶(5mC)氧化以恢复未甲基化胞嘧啶。大量证据表明，富含CpG的甲基化模式在心血管疾病中发生深刻变化，激活或沉默关键基因并调节基本细胞过程。DNA甲基化在动脉粥样硬化进展和AMI的组织反应中起关键作用。

在动脉粥样硬化过程中，DNMT3B活性升高促进调控炎症和内皮功能的基因高甲基化。例如，CREG启动子的高甲基化降低了其表达，导致内皮功能障碍和斑块形成。同样，FOXP3等免疫相关基因的甲基化调节调节性T细胞活性，影响斑块稳定性。在AMI中，差异甲基化影响VEGF(血管生成)、BCL2(细胞存活)和NOS3(血管功能)等基因。在DNMTs和TET酶协调下的甲基化和去甲基化之间的相互作用，塑造了心脏对缺血性损伤的反应并控制随后的重塑和瘢痕形成。

组蛋白修饰

组蛋白(H2A、H2B、H3、H4)组装成八聚体，DNA围绕其形成核小体。这种结构压缩基因组并为调节DNA可及性和基因表达提供动态平台。组蛋白甲基化是一种翻译后修饰，赖氨酸甲基转移酶(KMTs)向组蛋白尾部的特定赖氨酸或精氨酸残基添加一个、两个或三个甲基基团。根据残基(H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79或H4K20)和甲基化程度，标记可以激活或抑制转录。这些标记可通过赖氨酸去甲基酶(KDMs)逆转；它们的组合模式构成了"组蛋白密码"。组蛋白甲基化模式取决于细胞类型、发育阶段和环境。在动脉粥样硬化血管平滑肌细胞中，据报道H3K9和H3K27甲基化降低，同时激活标记如H3K4me2增加。EZH2(催化H3K27me3)和G9a(催化H3K9me2/3)等酶调节参与斑块形成和内皮功能障碍的基因；激活和抑制之间的平衡对血管稳态和疾病进展至关重要。

结论

现有证据强调了表观遗传机制在调节急性心肌梗死期间关键过程（包括炎症、细胞凋亡和组织修复）中的核心作用。DNA甲基化和组蛋白修饰通过DNMT3B、TET、EZH2和G9a等酶实现精确、动态的基因调控。这些表观遗传标记不仅反映了细胞对缺血性损伤的反应，还代表了更特异性治疗干预的潜在靶点。阐明这些过程如何塑造心血管病理生理学为基于表观遗传学的诊断和治疗策略提供了新的机会。