在一项来自大阪大学的研究中，科学家们利用基因编辑技术，成功地使小鼠的肝脏细胞持续分泌一种用于治疗肥胖和糖尿病前期的药物——艾塞那肽（exenatide）。这意味着未来可能不再需要每周注射减肥药物，而是让身体自行产生。
这项研究发表于《通讯医学》（Communications Medicine）期刊。研究显示，单次治疗后，小鼠在超过六个月的时间内保持了体重控制，并且葡萄糖代谢得到了显著改善。
为什么基因编辑可能有助于解决减肥治疗的局限性
肥胖和2型糖尿病是全球性的重大健康问题，其成因复杂，涉及饮食、环境和遗传的多重因素。这种复杂性使得传统的基因疗法难以奏效，因为后者通常适用于单一基因缺陷导致的疾病。
一类名为GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂的药物，例如艾塞那肽，可以帮助控制体重和血糖。这些药物模拟一种能够抑制食欲并促进胰岛素释放的激素，但它们的半衰期较短，患者需要定期注射，这在长期治疗中可能难以坚持。
“这些药物在体内存留时间不长，因此通常需要每周甚至每天注射，以维持稳定的治疗水平。”大阪大学特任教授、资深作者Keiichiro Suzuki博士表示。
基因编辑技术，尤其是CRISPR工具，在治疗由单一突变引起的罕见疾病方面取得了巨大成功。然而，像肥胖这样的复杂疾病没有明确的遗传靶点，这限制了当前基因编辑方法的应用。同时，生物制剂——注射用蛋白药物——虽然提供了一定帮助，但也带来了高成本、频繁给药以及长期使用带来的副作用等问题。
为了解决这些问题，Suzuki及其团队并未尝试修复有缺陷的基因，而是使用基因编辑技术将一个能够生成艾塞那肽的新基因插入小鼠的肝细胞中。目标是通过一次性治疗，使肝脏成为长期稳定的药物来源，从而避免反复注射的需要。
基因编辑如何实现持续的减肥药物递送
研究人员使用了一种名为“非同源靶向插入”（HITI）的基因编辑方法，将编码改良版艾塞那肽的基因插入到小鼠基因组中。他们选择了一个在肝脏组织中高度表达的白蛋白基因位点，以驱动药物的持续生产。改良的艾塞那肽基因还被加入了信号肽和切割位点，以帮助细胞将其释放到血液中。
为了将编辑组件送入肝脏，研究人员将Cas9酶和供体DNA封装在脂质纳米颗粒中，类似于某些mRNA疫苗中使用的颗粒。单次静脉注射就足以完成这一过程。
在初步的体外肝细胞实验中，改良版的艾塞那肽被成功分泌，并表现出与市售版本相同的效果。随后，研究人员在饮食诱导肥胖和糖尿病前期的小鼠模型中进行了长期测试。
在28周的时间里，他们监测了小鼠血液中的艾塞那肽水平、食物摄入量、体重以及多个葡萄糖代谢指标。
“我们发现，经过基因编辑的小鼠能够持续产生高水平的艾塞那肽，并且在基因导入后几个月内仍能在血液中检测到该药物。”Suzuki说。
这些小鼠进食减少、体重增加更少，并且血糖控制得到改善。它们的胰岛素敏感性增强，HbA1c水平下降。
治疗未造成肝脏损伤，也未干扰正常的GLP-1信号传导。
与持续通过输注方式给予艾塞那肽的小鼠相比，基因编辑组表现出相同或更好的效果——而无需反复给药。
第二次剂量进一步提高了艾塞那肽水平，表明如果需要，可以通过重复给药来调整治疗效果。
基因编辑用于减肥的未来意义
这项研究表明，通过一次基因编辑，可以将肝脏转变为持续生产治疗性蛋白质的“工厂”，在本例中就是艾塞那肽。这有望减少甚至取代反复注射的需要，这一策略也可应用于其他需要生物制剂管理的疾病，如炎症或心脏病。
“我们希望，这种一次性的基因治疗方法可以应用于许多没有明确遗传原因的疾病。”Suzuki补充道。
尽管如此，该方法仍存在局限性。肝脏中的基因编辑成功率较低，只有约1%的细胞成功整合了新基因。虽然由于肝脏强大的蛋白质生产能力，这已足以产生明显的治疗效果，但同样的策略在其他组织中可能效果不佳。
此外，目前还不清楚这种效果在人体中能持续多久，或者免疫系统对长期低水平的艾塞那肽暴露会做出怎样的反应。
下一步是使用其他动物模型进一步测试该治疗方法，包括更接近人类肥胖的模型。研究人员还计划优化基因编辑过程。
如果这些障碍能够被克服，基因编辑可能成为管理那些没有明确遗传病因的慢性疾病的一种实用工具。
参考文献： Hirose J, Aizawa E, Yamamoto S, Iwai S, Suzuki K. Targeted in vivo gene integration of a secretion-enabled GLP-1 receptor agonist reverses diet-induced non-genetic obesity and pre-diabetes. Comms Med. 2025;5(1):269. doi: 10.1038/s43856-025-00959-8
本文是对大阪大学发布的新闻稿的改写，内容已根据长度和信息进行编辑。
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