基因发现揭示乳腺癌药物抗性机制
关键要点
- 通过整合染色质可及性和表达谱分析，确定了九个与获得性拉帕替尼抗性相关的调控区域/标记物，其中包括七个先前未与HER2阳性乳腺癌关联的基因。
- 抗性细胞表现出DNA可及性的全局降低，但在抗性驱动位点局部开放，表明是非突变性表观遗传重编程，而非典型的致癌染色质激活。
- 表观遗传酶的差异表达表明在抗性获得过程中染色质调节因子广泛重塑，支持在抗HER2治疗中同时评估表观遗传"增敏剂"。
- 这组标记物可能实现对易早期产生抗性的患者进行进展前分层，通过捕获动态转录/染色质抗性程序来补充免疫组织化学(IHC)/荧光原位杂交(FISH)检测。
- FASN和HPGD等标记物在肺癌模型中的重叠表明不同肿瘤类型间存在共享的抗性回路，其中FASN突显了一个潜在可药物干预的代谢脆弱点。
研究人员发现了九个帮助HER2阳性乳腺癌抵抗治疗的遗传标记，为更个性化的患者护理铺平了道路。
伦敦城市圣乔治大学的研究人员发现了一种新的"分子特征"，解释了为何一些侵袭性乳腺癌会对治疗产生抗性。这项发表在《英国癌症杂志》上的研究聚焦于HER2阳性乳腺癌，这是一种亚型，经常对靶向治疗药物如泰克布（lapatinib，拉帕替尼）产生抗性。
通过叠加多种先进的基因定位技术，科学家们发现了九个驱动这种抗性的"警示信号"或遗传标记。其中七个标记——包括与细胞应激和代谢相关的基因——此前从未与HER2阳性乳腺癌关联过。研究团队发现，即使在治疗看似有效的情况下，抗性癌细胞也会重塑自身并激活特定的"隐藏"遗传通路，以生存并侵入健康组织。
这一发现是迈向更个性化医疗的一步。CURE与领导这项研究的健康与医学科学学院的Ateequllah Hayat博士进行了访谈，讨论这些发现及其对患者的意义。
CURE：您的研究发现了所谓的导致药物抗性的癌细胞中"隐形变化"。对于目前正在接受治疗的患者，您会如何描述这些警示信号，以及为什么直到现在它们都难以被发现？
Hayat：这是个非常好的问题。作为实验室，我们感兴趣的是了解药物抗性如何发生在一种称为HER2阳性乳腺癌的癌症亚型中。我们基本上是在模仿临床中发生的情况。我们取了一些乳腺癌细胞，并使其对一种名为[泰克布]的靶向治疗产生抗性。一旦我们能够建立这种生物系统，我们就有机会使用一些最先进的技术，真正获得关于这些细胞的良好且非常深入的信息。这本质上是像读一本书一样，逐字逐句地阅读这些细胞。
我们关注的这类变化称为表观遗传变化，它们与DNA序列本身无关。所以这不是突变，不会改变遗传密码。在这些研究中，我们通常会发现癌基因的经典激活，因此对于更具侵袭性的细胞，你会得到DNA的开放。但令我们惊讶的是，我们发现这些对[泰克布]这种靶向治疗产生抗性的侵袭性细胞，DNA实际上在关闭。它变得甚至更紧密。但当我们进行更深入的研究时，我们发现在大约九个关键区域，有九个关键调节因子实际上在开放。DNA在这些特定区域周围正在开放，这对我们来说是一个非常有趣的发现。因此，我们称之为DNA景观重布线。与这种经典开放相反，我们发现这些细胞实际上对驱动抗性的近特异性基因的DNA可及性降低。
我们发现的另一件事是所谓的表观遗传调节因子转变。我们发现了这些称为H标签的表观遗传酶的差异表达，这表明在抗性获得过程中有广泛的表观遗传调节因子发生了改变。
泰克布通常是其他疗法失败后的下一步治疗。这些特定的遗传标记如何改变我们对为何一些患者停止对这种药物产生反应的理解，这一发现是否为保持治疗更长时间有效提供了希望？
同样，这是个非常好的问题。一般来说，这些HER2阳性乳腺癌患者接受联合治疗：[泰克布]，它结合到我们称之为HER2蛋白受体的细胞内酪氨酸激酶结构域；此外，在转移性情况下，当癌症扩散到身体其他部位时，一些患者还会接受称为[赫赛汀（trastuzumab，曲妥珠单抗）]的治疗，它结合到HER2受体的另一侧，称为细胞外结合结构域。
这非常有趣的是，我们的研究表明，它实际上可以为这种预测价值做出贡献。我们现在希望做的是看看我们是否可以在其他癌症模型、其他癌症环境中验证我们在这些细胞中识别的一些发现、一些这些生物标志物。如果我们能够做到这一点，我们就可以在患者样本中验证这一点，因此我们实际上可以取那些对相同药物或类似药物产生抗性的患者，并查看我们是否能找到这九标记特征，或我们在研究中发现的九个生物标志物。因此，这种特征可以识别那些在治疗早期本质上容易产生抗性的患者，而不是等待临床进展。因此，医院的临床医生或医生可以根据分子风险对患者进行分层，并主动调整治疗。
我们能做的另一件事是所谓的治疗分层，因此检测高表达或我们发现的这些表观遗传变化，有理由认为我们可以立即为这些患者提供替代或联合治疗。例如，我们已经说过，我们可以为他们提供这些称为[泰克布]的抗HER2治疗，但也提供一种表观遗传增敏剂，可能是一种负责染色质开放和关闭的表观遗传调节的药物。
最后第三件事是向我们称之为精准肿瘤学的转变。一般来说，HER2阳性乳腺癌患者接受称为免疫组织化学分析的测试，我们在其中查看患者的HER2蛋白过表达，或FISH分析，我们查看HER2的基因表达模式，但本质上，它捕捉的是蛋白过表达或扩增，但没有捕捉这些关键调控基因的动态抗性程序，因此对染色质和表达变化敏感的分子特征可以弥补这一差距，并为更适应性的治疗策略提供信息。
研究发现，像FASN和HPGD这样的某些标记物也出现在肺癌细胞中。这是否意味着这一发现最终可以帮助其他类型侵袭性癌症的患者，以及我们在多大程度上接近看到这一发现全面应用？
是的，这正是我们想要做的，实际上是看看你提到的那些蛋白质，如HPGD或FASN，是否可以在其他癌症类型中看到。到目前为止，我们已经能够测试其中一些生物标志物，你提到了一些，即HPGD和FASN，我们看到在乳腺癌中看到的趋势也在肺癌的一个亚型中重复出现，这对我们来说非常非常有趣，因为这意味着无论我们看什么类型的癌症，[泰克布]获得的药物抗性可能在不同癌症类型中以相同的途径获得药物抗性。而FASN是一个非常有趣的标记。它在我们用来筛选这些癌细胞的三种不同技术中一直被上调，并且它有一些正在开发的药理学抑制剂，这使其成为一个可药物干预的代谢脆弱点。所以FASN参与代谢，可能是一个关键角色。但我们希望测试一些其他生物标志物，不仅在肺癌中，而且我们对其他癌症也感兴趣，如食道癌、子宫内膜癌、一些血液系统恶性肿瘤等。我们期待看到会发生什么，包括之后，希望查看患者样本。
对于正在阅读此内容的人，他们可能对自己治疗的持久性感到焦虑，关于这项研究如何改变他们康复的前景，最重要的信息是什么？
绝大多数患者，目前的乳腺癌靶向治疗是极好的。它们针对患者DNA内的特定扰动、特定异常，并且在相当长的一段时间内效果很好。但不幸的是，这些靶向治疗存在抗性机制，特别是在[泰克布]或[赫赛汀]的情况下，正如我一开始所说，它结合到HER2受体并阻止下游信号传导，在这些抗性细胞中，当癌细胞产生抗性时，它们会激活补偿通路。因此，不是通过一种蛋白质发送信号，而是它们只是转移到相邻的蛋白质并传输相同的信号。这是这些细胞产生抗性的一种机制。但想法是，这也是我们理解这些耐药细胞的最初想法，实际上是识别现在我们可以靶向的新生物标志物，以便这些患者有更多可选择的选项，并且希望这些选项毒性更少、更有效。这实际上是整个项目背后的全部理由。
参考文献
- "突破揭示侵袭性乳腺癌中隐藏的药物抗性驱动因素"，新闻稿
本访谈稿已为清晰和简洁进行了编辑。
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