在哺乳动物中，只有3%的基因组由编码基因组成，这些基因转录成蛋白质后，确保了生物体的生理功能和胚胎期未来个体的发育。但基因并不是单独工作的，它们受到基因组中其他序列（称为增强子）的控制，这些增强子像开关一样，在需要时激活或关闭基因。日内瓦大学（UNIGE）的一个团队从数百万非编码基因序列中识别并定位了2700个精确调控负责骨骼生长的基因的增强子。这一发现揭示了影响成年个体身高的主要因素之一，并解释了这些增强子的失效可能是某些骨骼畸形的原因。这些结果可以在《自然通讯》上阅读。
高矮与否，我们的身高很大程度上遗传自父母。此外，许多遗传性疾病影响骨骼生长，其确切原因往往仍不清楚。如果解释能在激活基因的基因组其他部分找到呢？领导这项研究的日内瓦大学医学院遗传医学与发展系助理教授、日内瓦遗传学和基因组学研究所（IGE3）的Guillaume Andrey解释说：“短DNA序列——称为增强子——发出信号将DNA转录成RNA，然后翻译成蛋白质。虽然调节骨骼形成的基因及其在基因组中的位置已经广为人知，但控制它们的开关却并非如此。”
发光的骨头
Guillaume Andrey和他的团队开发了一种创新的实验技术，该技术在2023年获得了瑞士3R能力中心奖，可以利用小鼠干细胞获得具有特定遗传配置的小鼠胚胎。“在这种情况下，我们的小鼠胚胎具有荧光骨骼，可以通过成像观察到，使我们能够分离感兴趣的细胞并分析增强子在骨骼发育中的工作方式，”Andrey教授实验室的博士后研究员Fabrice Darbellay解释道，他是这项工作的第一作者。
该团队监测了荧光骨细胞中染色质（DNA包装结构）的活动。通过使用基因激活标记，科学家们能够精确识别哪些调控序列开始发挥作用以控制负责构建骨骼的基因。然后，他们通过选择性地失活增强子而不影响编码基因来确认他们的发现。
“随后我们观察到相关基因的激活丧失，这既表明我们找到了正确的开关，也表明这些开关对于基因的正常功能确实至关重要。”
Fabrice Darbellay，第一作者
三维映射
在小鼠中识别出的2700个开关中，有2400个在人类中也存在。“每条染色体是一条长链DNA。就像项链上的珍珠一样，增强子和它们控制的基因在同一条染色体线上形成了一个个DNA小球。正是这种物理上的接近使得它们能够如此受控地相互作用，”Guillaume Andrey解释道。这些区域活性的变化也可能解释了人类之间的身高差异：骨细胞的活性确实与骨骼大小以及个体大小有关。
此外，许多骨骼疾病无法通过已知基因序列的突变来解释。答案可能在别处，更具体地说是在非编码但具有调控作用的基因组区域。“已经有少数记录在案的病例，其中突变发生在开关而不是基因本身，导致骨骼疾病。因此，这种情况很可能被低估了，尤其是在患者的基因看起来正常的情况下，”作者解释道。除了骨骼疾病外，这些尚未完全理解的各种基因开关的失效可能是许多其他发育病理的原因。
来源：
日内瓦大学
期刊参考：
Darbellay, F., et al. (2024). Pre-hypertrophic chondrogenic enhancer landscape of limb and axial skeleton development. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-024-49203-2.
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