神户大学转化癌症研究员白川俊郎开发了口服疫苗平台"B440"，旨在将选定的抗原蛋白（包括癌症抗原）递送至肠道免疫组织。该平台使用基因工程改造的长双歧杆菌，这是一种常用于益生菌产品的细菌种类，已知能与肠道免疫系统相互作用。图片来源：白川俊郎
一种使用基因工程改造双歧杆菌的新型口服疫苗平台有望增强抗肿瘤免疫。在一项探索性I期临床研究中，该疫苗耐受性良好，并产生了值得进一步研究的免疫学和临床发现。研究结果还指出了可能有助于识别最可能从该方法中受益的患者的潜在生物标志物。
我们的免疫系统天生就具有对抗癌症的能力。然而，癌症可能发生突变并发展出利用免疫系统自身内置"刹车"的能力——这种分子开关被称为"免疫检查点"。
为了应对这一挑战，一种现代治疗方法使用"免疫检查点抑制剂"，通过禁用这种分子开关来发挥作用。但癌症可能会发展出其他逃逸机制，一些患者根本不会对这种方法产生反应。
为了增强抗肿瘤免疫，研究人员已经测试了含有肿瘤相关抗原蛋白"威尔姆斯瘤1(WT1)蛋白"小片段的注射疫苗。然而，这些疫苗通常会引起局部注射部位反应，并且只能使免疫系统对有限数量的WT1特征产生敏感性，可能会限制免疫反应的广度。
神户大学转化癌症研究员白川俊郎表示："当患者不再对免疫检查点抑制剂产生反应时，有效的治疗选择往往有限。我们需要能够安全增强抗肿瘤免疫并补充免疫检查点抑制剂的新方法。"
因此，白川转向了长双歧杆菌，这是一种常用于益生菌酸奶的细菌，已知能与肠道免疫系统相互作用。
这位神户大学研究员解释道："目前使用的许多口服疫苗旨在预防传染病，基于减毒或灭活的肠道病原体。然而，开发一种能够将选定的抗原蛋白（如癌症抗原）递送至肠道相关淋巴组织的安全且多用途的口服平台仍然是一个重大挑战。"
如今，他的团队横跨多个医学专业和临床试验管理领域，对细菌进行了基因工程改造，使其表达改良WT1蛋白的更大片段。随后，他们在一项I期临床试验中评估了这种名为"B440"的口服疫苗，试验涉及12名已经耗尽标准治疗选择的转移性尿路上皮癌患者。
在《JCO肿瘤学进展》杂志上，他们报告了这项小规模探索性研究的结果。唯一与治疗相关的不良事件是在三名患者中观察到的炎症信号分子白细胞介素-6(IL-6)的短暂升高；所有病例均为轻度且不严重。
关于免疫反应，在12名患者中有6名检测到了WT1特异性细胞免疫反应，这些患者在治疗前已经存在弱反应。这些患者的无进展生存期也比其他患者更长。
在另外6名没有可检测到的预存反应的患者中，B440似乎未能诱导新的WT1特异性免疫反应。这表明B440可能更多地作为免疫增强剂而非免疫启动剂发挥作用。
如果在未来的研究中得到证实，对WT1的低水平预存免疫反应可能成为识别更可能从B440或类似癌症免疫疗法中受益的患者的候选生物标志物。
试验完成后，7名患者在医生决定下接受了帕博利珠单抗再挑战，即另一轮免疫检查点抑制剂治疗。
在这三名患者中观察到了肿瘤缩小，他们都在B440治疗后检测到了WT1特异性细胞免疫反应。然而，由于患者数量少且观察是在试验后、非随机进行的，无法确定B440是否对这些反应有所贡献。
白川解释说："由于这是一项小型单臂I期试验，其设计目的不是确立疗效。因此，这些发现应被视为探索性和假设生成性的。"尽管如此，研究结果支持进一步研究B440与免疫检查点抑制剂联合使用或在其之后使用的方案。
由神户大学领导的研究团队目前正在对不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者进行B440与免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合使用的I/II期临床试验。
白川总结了这项工作的重要性，表示："我们认为，这代表了将口服癌症疫苗作为联合癌症免疫治疗新组成部分进行评估的重要下一步。"
参考文献：
植木英人等，《使用双歧杆菌载体的口服威尔姆斯瘤1癌症疫苗B440在转移性尿路上皮癌患者中的I期研究》，《JCO肿瘤学进展》(2026)。DOI: 10.1200/oa-25-00153
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