遗传疾病影响着全球约7000-8000万人。通常，医生能够提供的治疗方法有限，患者几乎没有有效干预措施来管理症状。
然而，近年来，基因治疗彻底改变了治疗多种疾病的可能性。对致病基因和核酸技术认识的进步，彻底革新了特异性编辑基因组区域以纠正突变的能力。
今天（4月18日），突破奖基金会将生命科学奖授予了两组共五位研究人员，他们为两种不同类型的遗传疾病开创了基因疗法。宾夕法尼亚大学的医学科学家珍·贝内特（Jean Bennett）、视网膜外科医生阿尔伯特·马奎尔（Albert Maguire）和医学科学家凯瑟琳·海（Katherine High）开发了一种治疗视网膜失明的方法，目前在美国、加拿大、澳大利亚和瑞士使用。与此同时，现任职于国家心肺血液研究所的临床研究员斯韦·莱·泰因（Swee Lay Thein）追踪到了β地中海贫血和镰状细胞病中胎儿血红蛋白持续产生的相关基因，并在哈佛大学医学科学家斯图尔特·奥金（Stuart Orkin）的帮助下，将这一发现从实验室带到了临床应用。
基因治疗之眼
20世纪80年代中期，尽管基因治疗技术尚处于起步阶段，贝内特就已经对它的潜力产生了兴趣。她回忆道："我意识到，'哇，这可能是根治疾病的一种绝佳工具。'"
珍·贝内特和阿尔伯特·马奎尔开发了一种基因治疗策略，通过纠正视网膜中的基因来治疗儿童失明。
Dan Burke，宾夕法尼亚医学提供
大约在同一时期，马奎尔了解到导致视网膜变性的许多疾病都是由单一基因突变引起的。由于他在哈佛医学院接受医学培训时认识了贝内特，他向她询问了用基因疗法治疗这些疾病的潜力。她同意在理论上这很容易做到，但在实践中并非如此。"我们对这些基因一无所知。我们没有动物模型。我们没有工具。所以，我们必须开发所有这些，"贝内特说。
尽管如此，两人还是用他们已有的方法和知识开始了这项工作。20世纪90年代初，一种视网膜变性形式的基因被确定，为他们指明了方向。贝内特和马奎尔使用经过编辑以防止复制的腺病毒将该基因的正确版本递送到小鼠视网膜。马奎尔说，虽然最初成功，"但令人沮丧的是，虽然你可以获得基因转移，但持久性并不好。"
为了克服这一限制，这对搭档转而使用同样不能复制的腺相关病毒(AAV)作为载体，因为AAV在视网膜细胞中存留时间更长。与此同时，他们开始探索使用狗作为视网膜变性疗法的模型。与小鼠不同，狗的眼睛大小和解剖结构与人类相似，它们对视力障碍的反应更为明显，使得更容易确认疗法是否成功恢复了它们的视力。1999年，他们成功使用AAV将绿色荧光蛋白递送到狗的视网膜。
大约在同一时期，研究人员确定视网膜色素上皮65(RPE65)是导致一种先天性眼部退化疾病的基因。虽然在人类中与儿童失明相关，但狗也可能出现这种情况，贝内特和马奎尔幸运地发现三只幼犬恰好携带了这种突变。马奎尔说："[该疾病]在临床表现方式上与人类惊人地相似。"
利用他们的重组AAV模型，两人证明他们可以通过重新引入RPE65的正确版本成功恢复狗的视力。这些狗现在能够奔跑玩耍，它们的友好天性赢得了贝内特和马奎尔的心，两人收养了其中两只。
珍·贝内特和阿尔伯特·马奎尔收养了两只他们用基因治疗策略治愈先天性失明的狗。
Peggy Peterson，宾夕法尼亚医学提供
在接下来的几年里，他们证明了马奎尔专门为这种手术开发的基因治疗递送技术不会引起毒性，并在狗身上产生了稳定的治疗效果。最终，团队准备将他们的疗法带入临床。
马奎尔承认他当时持怀疑态度。在诊所工作时，他回忆起看到患者对最终从未奏效的疗法寄予多少虚假希望。然而，最初的试验表明该疗法在人体上安全且有适度改善，儿童比成人恢复的视力更多。马奎尔回忆说，他使用客观评估来确定视力恢复情况：将光线照射到接受过治疗或未接受治疗的眼睛中，他只看到治疗过的眼睛瞳孔收缩。"在那一刻，我说，'这有效了。这有前途。'"
贝内特和马奎尔与海合作，海研究凝血因子和基因疗法，并具有药物监管流程和制造方面的经验。他们共同开发了卢特纳(Luxturna)作为RPE65突变导致失明的基因疗法，2017年，FDA批准其用于患者。
海在一封电子邮件中说："基因治疗领域继续在更安全、更简单、更有效的基因递送方面取得非凡进展，每年都有更多患者从这些非凡药物中受益。作为一个将大部分科学职业生涯奉献于将基因转化为药物追求的人，我期待着遗传医学能够为几乎所有遗传疾病提供解决方案的那一天。"
回顾这项工作，贝内特说："有太多顿悟的时刻，从看到幼犬第一次能够看见开始。能够看到它们的生活如何转变真是太出色了，然后在人类身上看到同样的事情。"
事实上，马奎尔——他实施了自己开发的视网膜手术——观察到，一旦视力得到纠正，害羞的孩子们就会变得好奇和独立。"看到这种转变，我是说，这太神奇了，"他说。
得知获得突破奖时，贝内特说："我感到震惊、激动，完全谦卑和荣幸。"她补充说，她觉得他们代表多年来与他们合作的众多同事接受这一奖项。对此，马奎尔将其比作足球教练接受超级碗奖杯。"我很高兴代表团队接受这一奖项，"他说。
探索遗传性血液疾病的变异性
大约在贝内特和马奎尔开始他们雄心勃勃的项目的同时，在英国，泰因加入医学研究委员会的大卫·韦瑟尔（David Weatherall）的实验室担任临床研究员，开始研究为什么β地中海贫血患者在疾病表现上存在差异。泰因说："我一直对尝试预测严重性感兴趣，因为这将帮助我们将风险更高的治疗与疾病负担相匹配。"
如今，泰因的团队研究镰状细胞病的口服药物。她的团队还继续探索不同人群中镰状细胞病和β地中海贫血的基因变异。
Jackie Lee
为了她的项目，泰因招募了来自英国的患者及其家人捐献血液，以便研究能够解释疾病表现差异的因素。该领域的其他研究人员已经知道，如果患者产生胎儿血红蛋白——一种通常仅在发育期间表达的血液蛋白——那么该人更可能患有较轻的疾病。泰因怀疑这是由于一个或多个基因所致。
她接触的一位患者来自一个横跨欧洲和非洲直至马拉维的大家庭。她前往该国会见这些家庭成员并收集他们的血液，最终获得了270人的样本。通过这项工作，她确定了染色体6q上的一个基因，该基因在该家庭成员中的变异有助于胎儿血红蛋白的产生。
然而，其他高胎儿血红蛋白产量的人并没有这种变异，这让泰因面临与项目开始时同样多的问题。她说："我有点陷入困境，如果可以这么说的话，我必须先弄清楚，追踪这些基因是否值得。"
大约在这个时候，泰因有一位同事正在为无关研究招募双胞胎。泰因认为，类似的方法可以帮助确定遗传是否是胎儿血红蛋白产量变异的一个因素。通过比较同卵和异卵双胞胎，泰因看到了胎儿血红蛋白表达的明确遗传贡献，这给了她继续寻找相关基因的信心。
2000年，泰因转到伦敦国王学院，在那里她开始照顾镰状细胞病患者，这是另一种与β地中海贫血有相似结果的遗传性疾病，包括胎儿血红蛋白的产生。泰因决定利用新兴的全基因组关联研究继续寻找影响胎儿血红蛋白变量生产的基因。使用这些技术，她确定了B细胞淋巴瘤/白血病11A(BCL11A)是在高产量和低产量胎儿血红蛋白个体之间差异表达的基因。
在泰因的研究之前，BCL11A因其在免疫细胞发育和相关癌症中的转录抑制因子作用而闻名，使其在调节胎儿血红蛋白中的出现令人惊讶。然而，次年，另一组研究人员也在β地中海贫血中确定了BCL11A。泰因说："很明显，这是一个参与控制成人胎儿血红蛋白的基因。这也显示了无偏方法的力量，当你选择候选基因时不会带有偏见。"
斯韦·莱·泰因发现了一个负责调节胎儿血红蛋白产生的基因，该基因导致镰状细胞病和β地中海贫血患者的疾病严重程度不同。
Julie Erb-Alvarez
泰因的团队和其他人继续研究BCL11A如何发挥其作用，最终证明它与靶基因（包括胎儿血红蛋白）的调控区域结合。泰因说："斯图尔特[奥金]的实验室随后将其缩小到一个小区间，现在他们已将其用于基因组编辑。"
奥金的团队进一步研究了BCL11A，探索它如何作为胎儿血红蛋白的"关闭开关"以及如何在镰状细胞病中安全地操纵其功能。最终，他的团队开发了导致卡斯杰维(Casgevy)的方法，这是一种获得FDA批准用于β地中海贫血和镰状细胞病的基因疗法。
谈到看着自己的工作从发现走向临床，泰因说："我很激动。我很兴奋。我是说，我最初感兴趣的是尝试理解如何预测严重性，因此建立一组基因，然后现在看到它们被用于治疗，这真是太棒了。"
尽管取得了这一令人兴奋的成功，泰因补充说，意识到基因疗法对许多最需要它的人来说仍然遥不可及，这令人清醒。因此，泰因今天的工作重点是开发镰状细胞病的口服药物，并继续探索不同人群中该疾病的基因变异，因为胎儿血红蛋白的差异并不能解释所有的变异性。
泰因说，当她第一次接到突破奖委员会的电话时，她忽略了这个电话，因为她以为是垃圾信息。在一位成员给她发电子邮件并要求她接听电话后，她说："我有点震惊。我一时不敢相信。"
然而，当震惊消退时，她说她很感激自己的工作得到认可，并且她更加感谢多年来与她一起工作的同事、学员、家庭和志愿者，他们在一路上信任她。
【全文结束】
