拉迪普罗地尔正在研发中，有望成为首款直接针对格兰相关神经发育障碍（GRIN-NDD）生物学基础的创新疗法。该药物的三期关键性临床试验可能重新定义GRIN-NDD患者的诊疗标准。
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布里·福斯特博士是《药物发现新闻》的科学撰稿人，在《技术网络》、《药物发现新闻》及其他科学营销机构拥有两年多工作经验。
格兰相关神经发育障碍（GRIN-NDD）指由GRIN（谷氨酸受体、离子型、N-甲基-D-天冬氨酸）基因突变引起的罕见遗传性疾病群。这些基因编码N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的关键亚基，该受体作为配体门控离子通道，调控突触兴奋性神经传递并协调神经元网络活动，对学习记忆等高级脑功能至关重要。
尽管单个疾病罕见，GRIN-NDD及相关病症突显了罕见病研究的普遍挑战：理解单基因突变如何破坏大脑基础功能，并将知识转化为靶向疗法。研究进展受限于症状异质性、NMDA受体生物学复杂性，以及缺乏针对该患者群体的验证性评估指标。
与此同时，分子遗传学、受体药理学及以患者为中心的研究进展正开辟新路径。研究者和企业开始超越症状管理，探索直接干预疾病生物学基础的治疗方案，标志着罕见神经疾病向精准医学的重要转变。
为深入了解领域发展动态，《药物发现新闻》（DDN）采访了格兰治疗公司与诺瓦蒂神经科学公司的首席医疗官迈克尔·潘扎拉，探讨当前挑战、创新药物拉迪普罗地尔的前景，以及患者家庭在下一代临床试验设计中的关键作用。
请解释GRIN-NDD及其对患者家庭的影响？
对家庭而言，挑战远超临床范畴——照护需求复杂且终身持续，常需在医疗、教育和社会系统间进行大量协调。
- 格兰治疗公司 迈克尔·潘扎拉
GRIN-NDD由GRIN基因突变引发，这些基因编码NMDA受体的关键亚基。该受体在大脑发育、学习和记忆中发挥核心作用。突变会导致神经信号传导严重紊乱，引发智力障碍、癫痫、运动障碍及显著发育迟缓等症状谱系。对家庭而言，挑战远超临床范畴——照护需求复杂且终身持续，常需在医疗、教育和社会系统间进行大量协调。
当前治疗方案及其局限性有哪些？
当前治疗范式聚焦症状管理，包括但不限于癫痫发作、不自主运动及行为症状的药物或疗法干预。这些方法虽能提供部分缓解，但尚无获批疗法可全面解决疾病特异性症状。
请描述拉迪普罗地尔及其为何被视为GRIN-NDD的潜在首创新疗法？
拉迪普罗地尔是格兰治疗公司研发中的临床阶段药物，作为NMDA受体谷氨酸N2B亚基的高度选择性负变构调节剂。特定GRIN-NDD基因突变会导致NMDA受体功能异常，引发大脑信号传导紊乱。通过靶向调节受体活性，拉迪普罗地尔有望在不广泛抑制受体功能的前提下恢复兴奋-抑制平衡。这一机制使其成为首款直接靶向GRIN-NDD生物学基础的强有力候选药物。
请概述拉迪普罗地尔研发进展及后续规划？
拉迪普罗地尔在临床前数据和早期临床开发中表现优异。2024年末，我们公布了1B期"Honeycomb"试验结果，该研究评估了15名携带GRIN1、GRIN2A或GRIN2B基因功能获得性（GoF）变异的儿科患者。
拉迪普罗地尔治疗使癫痫发作频率中位数较基线降低86%，71%患者可计数的运动性癫痫发作次数减少50%以上，其中一名患者实现无发作。该疗法耐受性良好，未报告治疗相关严重不良事件。
这些发现为推进后续临床研究提供了坚实依据——新试验将专为携带功能获得性变异的GRIN-NDD患者设计，终点聚焦癫痫负担与发育结局改善。
下一步涉及监管互动与临床试验执行，目标不仅是证明安全性和有效性，更要实现生活质量的实质性提升。
除临床症状外，如何评估拉迪普罗地尔对患者日常生活的实际影响？
我们在研究中纳入了患者报告结局，认识到行为改善、沟通能力提升或运动症状缓解等日常生活进步是重要的成功指标。例如，"Beeline"试验将采用多种评估量表，包括新开发的GRIN特异性临床总体印象严重程度量表（CGI-S）及改善量表（CGI-C）。这些量表由医师使用，用于评估症状改善及照护者报告的GRIN-NDD患者最关注的影响。这些真实世界影响为传统临床终点提供背景，帮助我们判断拉迪普罗地尔是否在通用量表无法充分评估的领域带来获益。
家庭和照护者如何影响试验设计及关注的评估终点？
家庭视角确保我们不仅解决科学问题，更直面GRIN-NDD患儿照护的现实挑战。
- 格兰治疗公司 迈克尔·潘扎拉
自公司创立初期，我们就与GRIN-NDD社群紧密合作，其洞见始终指导着我们的方向。这包括获取临床试验设计反馈、基于家庭确定的优先事项开发GRIN-NDD特异性CGI量表，以及支持家庭脑电图以减轻出行负担。家庭视角确保我们不仅解决科学问题，更直面GRIN-NDD患儿照护的现实挑战。
监管认定或合作伙伴关系对格兰治疗公司推进拉迪普罗地尔上市有何作用？
监管认定为与监管机构互动提供了重要机会，有助于优化研发路径、规避常见障碍，从而加速创新疗法惠及罕见病患者。我们自豪地宣布，拉迪普罗地尔已获多项监管认定：针对携带功能获得性变异的GRIN-NDD相关癫痫，获得FDA突破性疗法认定；同时获FDA孤儿药认定、欧洲药品管理局（EMA）优先药物认定，以及EMA人用药品委员会关于GRIN-NDD治疗的孤儿药认定积极意见。
拉迪普罗地尔还在研发用于结节性硬化症（TSC）和II型局灶性皮质发育不良（FCD II），这些患者群体的潜在获益与GRIN-NDD观察结果有何关联？
拉迪普罗地尔对NMDA受体活性的选择性调节，支持其作为NMDA受体功能失调相关症状的靶向治疗方案。在TSC和FCD II中，含谷氨酸N2B亚基的NMDA受体均过表达，导致疾病病理生理及临床表现。我们期望在GRIN-NDD研究中获得的剂量、安全性和患者结局数据，能为这些同样存在重大未满足需求的患者群体提供借鉴并加速研发进程。
本采访内容经精简和编辑以提升清晰度。
作者简介
- 布里·福斯特博士
《药物发现新闻》科学撰稿人，在《技术网络》、《药物发现新闻》及其他科学营销机构拥有两年多工作经验。持有利物浦大学比较与功能基因组学博士学位，擅长为科学领域创作引人入胜的故事。
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