抗生素耐药性自人类开始使用抗生素以来就一直困扰着我们。在20世纪，这些药物将可能危及生命的细菌感染降级为仅仅是不便——这似乎是现代医学的奇迹。但这些药物并非真正的人类发明；我们主要是从微生物那里"窃取"的，而微生物之间已经进行了几个世纪的军备竞赛。微生物进化创造了致命分子和巧妙的逃避死亡的技巧，因为这些微小生物为了地盘和资源而无休止地战斗。如今在临床使用的抗生素中，超过80%都是基于这些"地盘战武器"，科学家们称之为"天然产物"。
几十年来，人类从微生物中挖掘抗生素分子并对其进行改良以开发新药，从而领先于进化的狡猾反制措施。但近年来，新的天然产物越来越难找到，新抗生素的开发管线已经放缓至涓涓细流。与此同时，现有抗生素被过度使用，耐药性已经上升到临界水平。大多数抗生素都是单一生物活性分子，有些只需单一突变就能被克服。尽管当前形势严峻，但本周《自然》杂志发表的一项研究报道了一个引人注目的发现，不仅指向一种潜在的新型抗生素治疗方案，还提供了一种全新的策略，使我们能够再次在微生物军备竞赛中领先。
令人兴奋的发现
由加拿大安大略省麦克马斯特大学的生物医学研究员埃里克·布朗(Eric Brown)领导的这项研究，报告发现了一个大型基因块——被称为"巨型基因簇"(megacluster)——它编码了四种分子，这些分子似乎协同工作，破坏一个关键的代谢通路。
基因泰克公司(Genentech)的微生物科学专家史蒂文·拉瑟福德(Steven Rutherford)在《自然》杂志同期发表的一篇评论文章中写道，这是"在努力补充抗生素武器库方面的一项令人兴奋的进展"。"更广泛地说，这项研究提供了一个路线图，展示了如何利用基因组挖掘来识别新的抗菌天然产物及其使用策略。"
巨型基因簇产物攻击的通路是生物素(biotin，也称为维生素B7)的合成通路。这种营养素对许多人类病原体的生长和毒力至关重要，更具体地说，它是关键代谢酶正常工作所需的辅因子。一些细菌可以从周围环境中获取生物素，但这种物质通常很稀缺，而细菌本身含有进化保守的生物素合成通路。
有趣的是，布朗及其同事在链霉菌属(Streptomyces)中发现了针对生物素的巨型基因簇，而链霉菌属是被研究得非常透彻的细菌。链霉菌生活在土壤中，被认为是抗生素分子发现的金矿。许多天然产物已经从它们身上提取出来，包括20世纪40年代发现的重要药物链霉素(streptomycin)。尽管如此，这个巨型基因簇直到现在才被发现，部分原因可能是实验室中的细菌通常在营养丰富的培养基中生长。
新策略
此外，当研究人员在细菌基因组中寻找新抗生素时，他们通常会扫描负责产生单一分子的生物合成基因簇(BGCs)。但布朗的团队发现了一个由四个基因簇组成的"簇中之簇"——巨型基因簇，它产生的不只是一个，而是四个分子，这些分子以不同方式干扰生物素通路。仔细研究发现，其中三个基因簇产生抗生素分子——链霉亲和素(stravidins)、酸霉素(acidomycins)和dapamycins——它们各自阻碍生物素生物合成通路中的不同酶。剩下的第四个基因簇产生2-甲基-7-酮-8-氨基戊酸(2-methyl-7-keto-8-aminopelargonic acid)，或α-Me-KAPA，这似乎是一种假分子，取代了生物素前体的位置，基本上劫持了通路，产生无用的生物素类似物。
此外，巨型基因簇的两侧都包含制造链霉亲和素(streptavidin)的代码，这是一种已知能吸收和隔离生物素的蛋白质。
总的来说，巨型基因簇为包括链霉菌"敌人"在内的许多细菌的关键代谢通路提供了一种复杂的围攻。在试管和小鼠中进行的实验确认，巨型基因簇的产物能够杀死各种细菌，并且在组合使用时效果更强。
随着临床中抗生素耐药性的增加，医生和研究人员不得不测试哪些药物组合可能能够提高疗效。但正如拉瑟福德在评论中指出的，"发现一个自然存在的巨型基因簇，它编码了协同作用的生物素合成抑制剂，表明进化已经确定了通过不同机制发挥作用的有效抗菌组合。"此外，这种进化的协同系统可能更难让微生物开发出反制措施，因此它们可能会延缓耐药性的产生。
拉瑟福德谨慎地指出，在这一发现与临床使用新型抗生素方案之间还有许多重大步骤。这包括更多基础研究、优化分子以便在人体中递送，以及昂贵而漫长的临床安全性和有效性试验。
尽管如此，从扫描单个BGCs转向"巨型基因簇"是一种新策略，可能会重振天然产物开发。
布朗及其同事总结道："抗生物素巨型基因簇的结构为自然进化的联合疗法提供了一个范例，支持将抗生素发现从分离单个有效分子转向重建天然协同系统。随着基因组挖掘方法的进步，类似巨型基因簇的识别可能会揭示通过模仿自然策略来克服抗菌素耐药性的新途径。"
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