宾夕法尼亚大学的研究人员开发出ApexGO，一种新型的、由人工智能驱动的方法，用于将有潜力但不完美的抗生素候选物转化为更有效的药物。与许多现有的抗生素发现AI方法不同（后者通过筛选大型数据库寻找可能有效的分子），ApexGO从少量不完美的候选物开始，通过预测算法评估每次修改并指导下一步，逐步改进它们。
"抗生素发现本质上是一个在巨大分子空间中的搜索问题。ApexGO为我们提供了一种更有方向性地导航这一空间的方法，"塞萨尔·德·拉·富恩特(César de la Fuente)说道。他是工程与应用科学学院的生物工程和化学与生物分子工程总统助理教授，同时也是佩雷尔曼医学院的精神病学和微生物学以及艺术与科学学院的化学教授。他是描述该方法的新论文的共同资深作者，该论文发表在《自然·机器智能》(Nature Machine Intelligence)上。
德·拉·富恩特解释道："ApexGO从一个有前景但不完美的肽（指一串短氨基酸）开始，提出精确的修改建议，预测这些变化是否可能增强抗菌活性，然后继续朝着当我们制造和测试时更可能有效的版本前进。"
实验室针对致病细菌的测试支持了ApexGO的预测：85%的AI生成分子阻止了细菌生长，而72%的表现优于它们所衍生的原始肽。在小鼠实验中，由ApexGO创建的两种抗菌肽将细菌数量减少到与多粘菌素B(FDA批准的用于治疗某些耐药感染的最后手段抗生素)相当的水平。
"令人惊讶的是，ApexGO的预测在现实世界中得到了验证，"雅各布·R·加德纳(Jacob R. Gardner)说道，他是计算机与信息科学(CIS)助理教授，也是该论文的另一位资深共同作者。
"ApexGO是针对另一个计算机模型进行优化的，因此人们担心它可能会找到在模型中看起来不错但在实验室中失败的分子。相反，它设计的大多数分子实际上都有效。"
从筛选分子到创造新分子
多年来，德·拉·富恩特实验室一直在不太可能的地方寻找抗生素候选物，从青蛙分泌物到古代微生物。两年前，该团队发布了APEX，一种AI模型，可以预测给定肽是否可能具有抗菌特性。
"APEX帮助我们在庞大的生物数据集中找到了有前景的抗生素候选物，"马塞洛·托雷斯(Marcelo Torres)说道，他是佩雷尔曼医学院的精神病学研究助理教授，也是该论文的共同第一作者，他指的是揭示了从猛犸象到大地懒等各处都存在抗生素候选物的研究工作。
"ApexGO迈出了下一步：一旦我们有了一个有前景的分子，它帮助我们思考如何使其变得更好。"
这就是加德纳实验室发挥作用的地方。该团队专精于贝叶斯优化等方法，这些方法帮助AI系统高效地探索大量可能的解决方案。
"测试每种可能的肽是不可能的，"CIS的博士生、该论文的共同第一作者曾一萌(Yimeng Zeng)说道。
"贝叶斯优化帮助模型就下一步尝试什么做出明智的选择，在看起来有前景的候选物和可能教会模型新知识的候选物之间取得平衡。"
本质上，ApexGO（APEX生成优化的简称）的一部分提出分子微调建议，而先前发布的APEX模型则预测这些变化是否可能增加抗菌活性。然后，ApexGO利用这些预测来指导下一轮建议的修改。
"如果搜索空间的某个区域看起来有前景，模型可以投入更多精力探索附近的变体，"曾一萌说道。"但它也可以进入不太确定的区域，那里可能仍有隐藏的改进。"
更系统地搜索
研究人员指出，到目前为止，抗生素在很大程度上是偶然发现的。最著名的例子也是第一个：青霉素，亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)在注意到培养皿中的霉菌正在限制细菌生长后发现了它。"从某种意义上说，我们非常幸运，"德·拉·富恩特说道。"ApexGO指出了一个更系统的发展方向。"
所有可能的抗菌肽的空间非常庞大：就像在广阔的森林中寻找小而稀有的东西，找到一种抗生素肽通常是极其耗时的。即使是短肽也可以以无数种方式进行修改，使得研究人员不可能手工合成和测试每一个可能的版本。
ApexGO仅仅通过计算搜索这一空间就能识别出对致病细菌具有实验室活性的抗生素候选物，这指向了一种不同的方法。
"我们运行ApexGO几个月，找到了数百个候选物，"加德纳指出。"如果我们将这个过程运行一年，我们能找到多少这样的候选物？"
"这一结果指向一个未来，在这个未来中，我们可以在更短的时间内为所需功能优化分子，"德·拉·富恩特补充道，"利用机器引导我们通过人类无法通过试错探索的巨大化学空间。"
未来方向
尽管ApexGO提出的一些分子显示出有希望的抗生素活性，但研究人员强调，即使是表现最好的肽仍处于早期候选阶段。在任何分子可用于治疗人类感染之前，它们都需要在安全性、稳定性和在体内保持活性的时间方面进行进一步优化。
尽管如此，这项研究表明，AI可以帮助研究人员首先决定哪些分子值得制造和测试。与一次又一次地通过试错合成候选物不同，像ApexGO这样的工具可以帮助缩小搜索范围，聚焦于更可能有效的分子。
对德·拉·富恩特来说，这种方法最终可能扩展到抗生素之外。"在这种情况下，我们想要优化肽的抗菌活性，"他说道。
"但你可以想象将同样的想法应用到具有其他生物功能的肽上，比如调节免疫系统或靶向肿瘤。"加德纳的实验室已经在探索使用AI代理的相关方法，这些方法可能能够利用科学知识并通过设计选择进行推理。
"更大的想法是，AI可以帮助科学家搜索太大而无法手工探索的空间，"加德纳说道。"ApexGO就是这样一个例子。下一代工具可能能够以更灵活的方式探索这些空间。"
"ApexGO表明，AI不仅能预测哪些分子可能有效：它还能帮助我们改进它们，"德·拉·富恩特补充道。
"在全球抗生素耐药性上升的时期，我们需要帮助我们更快地从想法转化为真正治疗候选物的技术。ApexGO是迈向这一未来的重要一步。"
【全文结束】