突破性ALS治疗策略
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，当前疗法效果有限。来自莫纳什大学马来西亚分校的研究团队提出创新方案：利用工程化日本脑炎病毒（JEV）作为自复制纳米载体，靶向递送反义寡核苷酸（ASO）至运动神经元。
核心技术创新
- 病毒载体工程
- 基于JEV正链RNA基因组（约11kb）进行改造，编码3个结构蛋白（C、prM/M、E）和7个非结构蛋白（NS1-NS5）
- 在3'端插入ASO序列，通过NS3蛋白酶切割释放治疗性RNA
- 采用自切割核酶系统（锤头状+HDV核酶）实现不依赖翻译的ASO释放
- 递送机制突破
- 利用单核细胞"特洛伊木马"机制突破血脑屏障
- miRNA介导的神经毒性衰减策略：
- 脑脊液特异miR-124/miR-9
- SOD1靶向miRNA
- 复制衰减miRNA
- 安全增强设计
- 在基因组5'-UTR和结构蛋白间插入多个miRNA靶点
- 采用核酶介导的自扩增系统，维持治疗剂量的同时降低免疫激活
递送效率提升
- 通过钙磷酸盐脂质纳米粒子增强SOD1 ASO递送效率
- 结合聚焦超声（F.US）技术，使用微泡辅助递送系统，显著提升ASO在ALS小鼠模型中的脑内渗透
- 开发基于病毒样颗粒（VLP）的递送系统，其生物相容性和低免疫原性优势明显
临床转化潜力
- 首次在ALS小鼠模型中实现SOD1蛋白水平下降
- 通过血脑屏障糖蛋白受体靶向（LDLR、转铁蛋白受体）
- 开发代谢响应型纳米载体，利用血糖波动促进脑内积累
重大突破
- 自复制治疗循环：病毒RNA在神经元内持续复制，实现治疗效果的长期维持
- 模块化基因工程：可在保留病毒神经嗜性的同时实现安全可控
- 多疾病适用性：平台技术可扩展至亨廷顿舞蹈症、额颞叶痴呆等神经退行性疾病
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