纳米结构助力CRISPR递送系统突破
当CRISPR基因编辑工具成功递送至细胞核时,即可实现基因沉默、突变修复等治疗功能。但科学家至今未能找到高效安全的递送方式——病毒载体虽效率高却存在免疫风险,传统脂质纳米颗粒(LNP)虽安全性好却存在递送效率低、易困于细胞内体等缺陷。
西北大学化学团队研发的新型递送系统采用"DNA包裹出租车"设计:
- 核心装载:将Cas9酶、引导RNA和DNA修复模板三种CRISPR核心组件装载于脂质纳米颗粒内部
- 外层包裹:使用致密DNA链构建球形核酸酸(SNA)外壳,直径约50纳米
这种结构创新带来三重优势:
- 靶向性:通过DNA链特定序列可编程定位特定器官和细胞类型
- 穿透力:外层DNA与细胞表面受体高效结合,使细胞主动摄取递送载体
- 安全性:致密外壳有效保护基因编辑工具不被降解
实验验证突破性进展
在多种人体细胞和动物模型中测试显示:
- 细胞摄取效率提升300%(较新冠疫苗使用的传统LNP)
- 基因编辑效率提升3倍
- 精准DNA修复成功率提高60%
- 细胞毒性显著降低
研究覆盖的细胞类型包括:
- 皮肤细胞
- 白细胞
- 人类骨髓干细胞
- 肾细胞
"只有极小部分CRISPR组件能突破细胞屏障,"项目负责人Chad A. Mirkin教授指出,"我们通过SNA结构最大化递送效率,使CRISPR能进入此前无法触及的细胞类型。"
从基础研究到临床转化
该技术已进入临床转化阶段:
- Flashpoint Therapeutics公司正在进行 Merkel细胞癌的II期临床试验
- 7种SNA疗法已进入人体试验
- 研究团队正开发针对多种疾病的体内模型验证系统
Mirkin教授强调:"CRISPR的潜力不亚于医学革命,但递送系统的结构设计与基因工具本身同等重要。我们将CRISPR与SNA两大技术结合,开创了基因治疗的新范式。"
这项研究获得美国空军科研办公室(FA9550-22-1-0300)、美国国家科学基金会(DMR-2428112)等机构资助,相关成果发表于《美国国家科学院院刊》(DOI: 10.1073/pnas.2426094122)。
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