科学家通过基因剪切技术，未来或可永久降低危险性高胆固醇水平，甚至可能消除对药物的依赖。据《新英格兰医学杂志》周六发表的一项新试点研究显示。
该研究规模极小——仅涉及15名重症患者，旨在测试CRISPR-Cas9递送的新药物安全性。这种生物分子"剪刀"可精准切割目标基因以实现修饰或开关功能。
初步结果显示，低密度脂蛋白（LDL，即"坏"胆固醇）降低近50%。LDL是导致心脏病（美国及全球成人首要死因）的关键因素。本周六将在新奥尔良举行的美国心脏协会科学会议上公布的研究还发现，血液中另一类与心血管疾病风险相关的脂肪——甘油三酯平均降低55%。
"我们希望这是永久性解决方案，让年轻重症患者接受'一次治疗终身有效'的基因疗法，终生维持低水平LDL和甘油三酯。"克利夫兰诊所心脑血管与胸科研究所首席学术官、资深研究作者史蒂文·尼森博士表示，"这真是梦想成真。若在15年前问我能否实现，我会觉得你疯了。"
哈佛医学院副教授、麻省总医院预防心脏病学主任普拉迪普·纳塔拉扬博士指出，目前心脏病专家要求现有心脏病患者或天生胆固醇难控者将LDL降至远低于美国平均水平100的范围。"有证据表明理想胆固醇水平应为40至50，仅靠饮食和生活方式极难实现。"未参与该研究的纳塔拉扬补充道，"当前药物已能将LDL降至本研究水平——某些药物效果甚至更强，因此需等待验证该疗法是否真如初期研究所示。"
达拉斯德克萨斯大学西南医学中心心脏病学副教授安·玛丽·纳瓦尔博士认为，尽管研究尚早，但成果令人振奋，因控制高胆固醇常需每日甚至每日多次服药，患者难以坚持。"尽管疗法众多，多数人仍未控制好LDL。"未参与研究的纳瓦尔强调，"若你20岁且胆固醇极高，接受一次治疗比未来60年每日服药或每两周注射更合理，其潜力巨大。"
降低胆固醇的幸运基因突变
基因编辑疗法的灵感源于一种特殊基因突变：ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）基因失活后，人体调控LDL和甘油三酯的功能关闭。纳塔拉扬表示，约每250名美国人中有1人携带非功能性ANGPTL3基因，他们终生保持低LDL和甘油三酯水平，且无明显健康风险，心血管疾病风险极低或为零。
"这是天然存在的心血管保护性突变，"克利夫兰诊所心血管医学刘易斯与帕特里夏·迪基讲席教授尼森指出，"如今借助CRISPR技术，我们能修改他人基因使其获得同等保护。"
克利夫兰诊所心脑血管与胸科研究所预防心脏病学家、首席研究作者卢克·拉芬博士介绍，研究通过静脉输注给予不同剂量CRISPR药物：部分患者接受每公斤0.1毫克极低剂量，其他患者剂量为0.3至0.8毫克/公斤。"最高剂量组实现甘油三酯平均降低55%、LDL降低近50%，这很关键——目前尚无疗法能同步降低这两类指标。"
研究显示高密度脂蛋白（HDL，即"好"胆固醇）轻微下降，但拉芬解释："这与ANGPTL3突变者现象一致且无害。"尼森补充："预防诊所最常见的是混合型高脂血症患者——即LDL与甘油三酯均难控制，能同步解决此问题意义重大。"
长期安全性质疑
天然突变者体内所有细胞（肌肉、心脏、肺等）的ANGPTL3基因均失活，而新药仅靶向肝脏——该器官负责合成甘油三酯、生成胆固醇并清除血液多余胆固醇。尼森认为，这增强了药物长期安全性，"大幅降低其他部位基因被编辑的可能性"。
研究显示初期副作用轻微，主要为输注部位刺激。一人出现椎间盘突出，另一人肝酶升高（可能提示肝损伤），但两周内均恢复正常。不过，一名接受最低剂量（0.1毫克/公斤，实际无治疗效果）的晚期心血管疾病患者在输注六个月后死亡。尼森强调："其死亡与研究无关。FDA已要求试验结束后对受试者进行15年随访以监测长期风险，我们将严格执行。"
尼森表示，二期临床试验即将启动，随后快速推进旨在验证药物大范围效果的三期试验。"我们希望明年年底前完成，推进迅速因这是重大未满足医疗需求——数百万患者存在此类问题，许多人未接受治疗或中途停药，美国存在严重治疗不足现象。"
纳达拉扬提醒，目前仍处早期阶段，类似药物曾因安全问题后期遭否。"关键信息是：若正在服用降胆固醇药物，请坚持使用。数据表明LDL降低时间越长，预后越好。仅一年将LDL从100降至30的保护效果，远不如终身维持100降至50的患者。"
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