一项最新研究发现，阿尔茨海默病患者常有的身体运动困难可能起源于大脑外部。研究人员通过创建人类神经和肌肉的微观模型，证明这些运动问题独立于认知能力下降而存在，这为医学治疗提供了新的靶点。该研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》(Alzheimer's & Dementia)期刊上。
阿尔茨海默病通常与记忆丧失和严重认知能力下降相关联。医生们经常观察到，患者在出现任何精神症状之前，就已经表现出步态变慢、握力减弱和平衡能力下降等运动问题。
历史上，医学研究一直将这些身体症状视为大脑退化的直接继发效应。疾病是否同时独立攻击身体的周围神经系统——连接脊髓与身体其他部分的庞大网络——一直未能得到证实。
为了探究这些运动问题的根源，研究人员仔细研究了神经肌肉接头。这是神经细胞向肌肉细胞发送化学信号的精确生物点位，命令肌肉收缩并产生身体运动。
该研究由中佛罗里达大学(University of Central Florida)教授James Hickman和Xiufang Guo领导，Akhmetzada Kargazhanov担任第一作者。学术团队与Hesperos生物技术公司（由Hickman共同创立）的科学家合作，建立了一个专门的实验室模型。
研究人员将重点放在家族性阿尔茨海默病上。这是一种罕见的遗传形式，通常在患者40至65岁之间发病。它与更常见的散发性阿尔茨海默病不同，后者通常影响老年人群且没有单一的遗传原因。
为了在不使用活体人类受试者的情况下进行实验，研究人员使用了人类诱导多能干细胞。这些是成体细胞（通常取自皮肤或血液），经过化学重编程后表现得像胚胎干细胞。这种重编程使科学家能够引导细胞发育成人体几乎任何类型的组织。
科学家们利用这种细胞技术培养了人类运动神经元，即负责控制我们自主运动的特化神经细胞。他们对这些神经进行了基因改造，使其携带与家族性阿尔茨海默病相关的两种特定基因突变中的一种。
研究人员随后将这些突变的神经细胞与健康的肌肉细胞配对，置于一种称为"人体芯片"的微型实验室设备中。这个微型系统被分为两个独立的腔室，有效地模拟了功能性神经肌肉接头，同时完全排除了大脑和脊髓的影响。
通过将中枢神经系统排除在模型之外，研究人员可以隔离任何身体功能故障的确切来源。如果在这个隔离环境中运动系统停止正常工作，就能证明疾病是独立地攻击周围神经的。
在动物模型（如小鼠）上测试药物可能会出现问题，因为人类和动物的生物学存在差异，这会影响疾病的进展方式。微观的人类细胞模型绕过了这一生物学差距，使研究人员能够收集更准确反映人体的数据。
在主要实验中，研究团队通过向神经腔室施加电流来刺激细胞，促使它们向相连的肌肉腔室发送运动信号。他们使用高速摄像机和计算机软件来追踪肌肉对这些指令的反应情况。
研究人员测量了多个特定参数来评估细胞的健康状况。他们观察了保真度(fidelity)，即当神经发送信号时肌肉实际收缩的可靠性。他们还测试了疲劳指数，记录肌肉在快速电刺激下能维持紧缩状态的时间长短。
结果表明，携带阿尔茨海默病突变的神经细胞难以与健康的肌肉细胞进行有效沟通。携带一种称为PSEN1的基因突变的特定神经元在所有测试日均表现出严重缺陷。
这些特定细胞无法可靠地触发肌肉收缩，并且肌肉疲劳率较高。与健康对照细胞相比，神经与肌肉之间的生物连接随时间推移也变得不太稳定。
携带另一种缺陷（称为APP突变）的神经元表现出中度缺陷。虽然它们的表现优于PSEN1细胞，但在测试中期，它们触发可靠肌肉收缩的能力仍有所下降。
由于实验中使用的肌肉细胞完全健康，通信中断肯定是由患病的运动神经元引起的。研究团队成功证明，周围神经损伤是独立于大脑退化而发生的。
在细胞内部，研究人员还观察了称为内体(endosomes)的微观结构，它们像微小的运输囊泡或回收中心。科学家注意到，突变神经细胞中的运输囊泡异常增大。由于这些囊泡有助于回收发送运动信号所需的化学物质，它们的功能障碍为神经通信失败提供了生物学线索。
研究人员还想了解常用的阿尔茨海默病药物是否能修复这种周围神经功能障碍。他们用美金刚(memantine)和加兰他敏(galantamine)治疗患病细胞，这两种药物通常在疾病早期用于帮助管理认知症状。
美金刚通过阻断特定化学受体来防止神经细胞损伤，而加兰他敏则阻止化学信使的分解以延长其效果。将这些药物添加到微观模型中，对神经和肌肉连接功能没有产生统计学上显著的改善。
这些药物未能恢复神经与肌肉之间的可靠通信。这种恢复失败表明，专门设计用于治愈大脑的治疗方法并不自动修复身体其他部位的损伤。
Hickman指出了这一特定认识的重要性。"这是我们首次证明周围神经系统的缺陷可以直接由这些突变引起，"Hickman说，"这意味着针对大脑的药物可能无法修复身体其他部位的问题。"
尽管该模型提供了清晰的见解，但该研究确实存在一些明显局限。实验中使用的微观系统仅包含运动神经元和骨骼肌细胞，使其成为人体生物学的非常基础的表征。
在活人体内，其他细胞类型（如保护性星形胶质细胞和施万细胞）会与神经和肌肉相互作用，支持其日常功能。将这些支持细胞引入实验室模型可能会改变结果，使症状更严重或补偿患病神经。
未来的研究可能会通过测试携带阿尔茨海默病突变的肌肉细胞（而不仅仅是神经细胞）来扩展这一模型。研究人员还可以使用微型设备模拟感觉神经元，这将有助于绘制疾病如何影响身体触觉和痛觉通路。
由于当前药物未能治愈本研究中的周围神经，微型"人体芯片"可能成为测试新药物化合物的试验场。开发针对认知能力下降和身体退化的联合疗法，最终可能改善患者的整体生活质量。
这项题为"利用功能性人类神经肌肉接头微生理系统评估阿尔茨海默病的周围神经系统病理学"的研究由Akhmetzada Kargazhanov、Romy Aiken、Kenneth Hawkins、Rafael Lopez、Ahmad Nawaz、Gaurav Srivastava、Chase Miller、Will Bogen、Christopher Long、David Morgan、Xiufang Guo和James Hickman撰写。
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