随着身体老化，大脑清除废物的能力会下降，这可能导致神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们发现了一种解决这个问题的方法，即关注帮助从大脑中排出废物的血管网络。他们的研究结果表明，使这些血管恢复活力可以改善老年小鼠的记忆力。
该研究于3月21日发表在《细胞》杂志上，提供了一种治疗与年龄相关认知衰退的新方法，这种方法避免了将药物通过血脑屏障的难题。
“血脑屏障阻碍了神经系统疾病疗法的有效性，”华盛顿大学医学院病理学与免疫学教授、BJC研究员乔纳森·基普尼斯博士说。“通过靶向对大脑健康至关重要的脑外血管网络，我们在小鼠中看到了认知能力的改善，这为开发更强大的疗法以预防或延缓认知衰退打开了窗口。”
清除废物改善记忆
基普尼斯是正在兴起的神经免疫学领域的专家，该领域研究免疫系统如何影响健康和疾病中的大脑。十年前，基普尼斯实验室发现了围绕大脑的一组血管——称为硬脑膜淋巴管，在小鼠和人类中，这些血管将液体和废物排入淋巴结，许多免疫系统细胞在那里监测感染、疾病或损伤的迹象。他和他的同事还表明，当与改善大脑流体和碎片排出的治疗方法结合时，一些实验性的阿尔茨海默病疗法在小鼠中更为有效。
大约从50岁开始，人们会经历大脑液流减少的情况，这是正常衰老的一部分。在这项新研究中，基普尼斯与罗伯特·罗克·贝利韦尔教授马可·科洛纳合作，探讨增强老化的排水系统功能是否可以改善记忆力。
治疗后的小鼠表现优于其他小鼠
为了测试小鼠的记忆力，研究人员在笼子里放置了两个相同的黑色棒子，让老年小鼠探索20分钟。第二天，小鼠再次接触到一个黑色棒子和一个新的银色矩形棱镜。记得玩过黑色棒子的小鼠会花更多的时间与新物体互动。但老年小鼠则会花类似的时间与两个物体互动。
新研究的第一作者、基普尼斯实验室的博士后研究员金京德用一种刺激血管生长的治疗方法增强了老年小鼠的淋巴管功能，使更多的废物能够从大脑中排出。他发现，经过处理的老年小鼠比未接受治疗的老年小鼠花更多的时间与新物体互动——这是一个记忆改善的指标。
“功能正常的淋巴系统对大脑健康和记忆至关重要，”金京德说。“支持身体废物管理系统健康的疗法可能对自然衰老的大脑有健康益处。”
大脑不堪重负的清洁工
当淋巴系统受损到废物在大脑中积聚的程度时，清理工作就落到了大脑的常驻免疫细胞——小胶质细胞身上。但这些本地清洁工无法跟上堆积的垃圾，变得疲惫不堪，基普尼斯解释道。
新研究发现，当小胶质细胞不堪重负时，它们会产生一种称为白细胞介素6（IL-6）的应激信号蛋白，这种蛋白作用于脑细胞，导致淋巴管受损的小鼠出现认知衰退。检查这些小鼠的大脑时，研究人员发现神经元接收到的来自周围脑细胞的信号类型失衡。特别是，神经元接收到的像降噪耳机那样的信号减少了。这种由大脑中IL-6水平升高引起的失衡导致了大脑连接方式的变化，并影响了正常的大脑功能。
恢复平衡，重燃希望
除了改善老年小鼠的记忆力外，增强淋巴管功能的治疗方法还降低了IL-6水平，恢复了大脑的降噪系统。这些发现指出了通过改善大脑淋巴管的健康来保持或恢复认知能力的可能性。
“随着我们庆祝发现大脑淋巴系统的十周年纪念，这些新发现提供了对该系统对大脑健康重要性的见解，”基普尼斯说。“针对位于大脑外部且更容易接近的淋巴管可能是治疗脑部疾病的一个令人兴奋的新前沿。我们可能无法复活神经元，但通过调节硬脑膜淋巴管，我们可以确保它们的最佳功能。”
参考文献：“硬脑膜淋巴管-小胶质细胞轴调节突触生理学”，作者：金京德、达维蒂·阿布拉米什维利、斯林·杜、扎卡里·帕帕多普洛斯、杰伊·曹、贾斯敏·赫兹、伊戈尔·斯米尔诺夫、让-莱昂·托马斯、马可·科洛纳和乔纳森·基普尼斯，2025年3月21日，《细胞》。DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.022
这项工作得到了美国国立卫生研究院下属的国家老龄化研究所的支持，资助编号为AG034113和AG078106；华盛顿大学圣路易斯分校的BJC研究员计划；神经科学创新基金会；以及韩国国家研究基金会，资助编号为2021R1A6A3A14045044。内容完全由作者负责，不一定代表NIH的官方观点。
乔纳森·基普尼斯是Rho Bio的联合创始人，拥有与此工作相关的专利和临时申请。
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