如果阿尔茨海默病不是从我们长期以来一直指责的可见斑块开始的呢？科学家们现在确定了一个更隐蔽的罪魁祸首：在经典的大脑损伤出现之前形成的微小tau蛋白团块。
这项开创性的研究表明，tau蛋白中的细微化学变化可能会悄悄引发一系列反应，从而在整个大脑中传播功能障碍。通过识别这些早期事件，研究人员可能已经解锁了一个关键窗口，在阿尔茨海默病发作前进行治疗，并可能导致一类全新的药物。
揭示阿尔茨海默病早期tau蛋白的变化
来自瑞典哥德堡大学的研究人员与匹兹堡大学合作，在《自然医学》杂志上发表了新的研究成果。他们的研究揭示了阿尔茨海默病的最早阶段之一——tau蛋白在神经细胞内转变为线状结构（纤维）的过程。这一过程伴随着众所周知的淀粉样蛋白斑块的积累。在健康的大脑中，tau蛋白通过支持微管来发挥稳定作用，微管是帮助神经细胞保持形状并输送营养物质的结构成分。
tau蛋白聚集与疾病传播
随着阿尔茨海默病的发展，tau蛋白会发生有害的变化。最初，它形成小的、可溶性的团块，这些团块从神经细胞中释放出来。据认为，这些团块通过触发附近细胞中的类似变化来传播疾病。随着时间的推移，tau蛋白会转化为更大的纤维状结构，这些结构对神经元有毒。
该研究的主要作者之一、哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院的研究员Tohidul Islam解释说：“在我们的研究中，我们研究了tau蛋白是如何被修饰的，这导致它形成了可溶性团块。我们发现，在这些线状纤维开始在神经细胞中形成之前，两个特定氨基酸（丝氨酸-262和丝氨酸-356）发生了变化。”
新药开发的新希望
近年来，全球范围内的阿尔茨海默病研究取得了显著进展。许多国家（尽管欧盟尚未批准）已经批准了阿尔茨海默病药物lecanemab。另一种美国药物donanemab也在开发中。这两种药物都针对被认为在疾病进展中最重要的过程：大脑中β-淀粉样蛋白的积累。
“我们的假设是，tau蛋白在其可溶形式下有助于疾病在大脑中的传播，”哥德堡大学教授、该研究的高级研究人员之一Kaj Blennow说。“如果研究人员希望在未来开发针对tau病理学的药物作为补充，我们现在知道哪些区域值得关注。”
一种新的生物标志物用于测量治疗效果
Lecanemab这种药物大约两年前首次推出，并在早期阿尔茨海默病患者中显示出减少大脑中淀粉样蛋白斑块的良好效果。然而，目前还无法确定其长期结果。关于可溶性磷酸化tau蛋白小聚集体的研究也提供了一种新的机会，可以在较大的纤维在神经细胞中形成之前展示蛋白质的变化。因此，该研究提供了一种可以直接与患者大脑中tau病理量相关的生物标志物。
参考文献：“Phospho-tau serine-262 and serine-356 as biomarkers of pre-tangle soluble tau assemblies in Alzheimer's disease” by Tohidul Islam, Emily Hill, Eric E. Abrahamson, Stijn Servaes, Denis S. Smirnov, Xuemei Zeng, Anuradha Sehrawat, Yijun Chen, Przemysław R. Kac, Hlin Kvartsberg, Maria Olsson, Emma Sjöns, Fernando Gonzalez-Ortiz, Joseph Therriault, Cécile Tissot, Ivana Del Popolo, Nesrine Rahmouni, Abbie Richardson, Victoria Mitchell, Henrik Zetterberg, Tharick A. Pascoal, Tammaryn Lashley, Mark J. Wall, Douglas Galasko, Pedro Rosa-Neto, Milos D. Ikonomovic, Kaj Blennow and Thomas K. Karikari, 2025年2月10日，《自然医学》。DOI: 10.1038/s41591-024-03400-0
(全文结束)
