圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员与西北大学的科学家合作，开发了一种非侵入性策略来治疗最具侵略性和致命性的脑癌之一。他们的方法依赖于精心设计的纳米结构，这种由极小材料制成的结构可以通过简单的鼻腔滴剂将强效抗癌化合物输送到大脑。在涉及小鼠的研究中，这种方法通过刺激大脑的免疫系统成功治疗了胶质母细胞瘤。该技术还避免了目前开发中的类似治疗所具有的侵入性。
研究结果已于本月发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。
为何胶质母细胞瘤如此难以治疗
胶质母细胞瘤源自星形胶质细胞（一种脑细胞），是最常见的恶性脑肿瘤，影响美国每10万人中的约3人。该疾病发展迅速且几乎总是致命的。治疗该疾病最大的障碍之一是如何将有效药物送入大脑。
"我们想要改变这种现状，开发一种非侵入性治疗方法，激活免疫反应来攻击胶质母细胞瘤，"圣路易斯华盛顿大学医学院泰勒家族神经外科系研究副主任、该研究的共同通讯作者Alexander H. Stegh博士表示。Stegh还在巴恩斯犹太医院和圣路易斯华盛顿大学医学院的西曼癌症中心担任脑肿瘤中心的研究主任。"通过这项研究，我们已经证明，精心设计的称为球形核酸的纳米结构可以安全有效地激活大脑内的强大免疫通路。这重新定义了如何在通常难以触及的肿瘤中实现癌症免疫治疗。"
利用STING通路纳米药物重新激活免疫系统
胶质母细胞瘤通常被称为"冷肿瘤"，因为它不会自然引发强烈的免疫反应。与对免疫疗法反应较好的"热肿瘤"不同，胶质母细胞瘤往往会逃避免疫系统的检测。科学家们一直在探索刺激STING通路的方法，STING是干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes）的缩写。当细胞检测到外源DNA时，这一通路会被激活，触发免疫防御。
先前的研究表明，激活STING通路的药物可以启动免疫系统来攻击胶质母细胞瘤。缺点是这些药物降解迅速，必须直接注射到肿瘤中才能有效。由于需要多次给药，这需要高度侵入性的手术。
"我们真的希望尽量减少患者在已经生病的情况下必须经历这些过程，我认为我们可以使用球形核酸平台以非侵入性方式递送这些药物，"这项研究的第一作者、Stegh实验室的博士后研究员Akanksha Mahajan博士表示。
构建用于鼻脑递送的金核纳米结构
为应对这一挑战，Stegh的团队与共同通讯作者、西北大学国际纳米技术研究所所长兼拉特曼化学教授Chad A. Mirkin博士合作。Mirkin开发了球形核酸，这是一种被DNA或RNA密集包覆的纳米级粒子。这些结构已被证明比传统递送系统更有效。
两支团队共同设计了一种特殊的球形核酸版本，其特征是具有金纳米粒子核心和短DNA片段，可在靶向免疫细胞中激活STING通路。为了将这些化合物送入大脑，研究人员使用鼻腔作为入口。
鼻腔递送之前已被研究用于针对大脑的治疗，但此前没有任何纳米级疗法显示出能够通过此途径激活针对脑肿瘤的免疫反应。
"这是我们首次证明，当我们从鼻子向大脑递送纳米级治疗药物时，可以增加胶质母细胞瘤肿瘤中的免疫细胞激活，"Mahajan说。
追踪纳米滴剂在大脑中的移动路径
研究人员旨在证明对大脑的选择性递送以及靶向免疫细胞的适当激活。他们在球形核酸上添加了一种分子标记，在近红外光下会发光。在向胶质母细胞瘤小鼠施用纳米滴剂后，他们观察到粒子沿着连接面部区域与大脑的主要神经通路移动。
一旦到达大脑，纳米药物触发的免疫反应集中在肿瘤内的特定免疫细胞中。在附近的淋巴结中也检测到了一些活性。重要的是，这种疗法并没有在全身广泛扩散，有助于降低不良副作用的可能性。
进一步的检查显示，肿瘤内外的免疫细胞已激活STING通路，使它们能够更强烈地攻击癌症。
结合治疗以根除肿瘤并防止复发
当纳米疗法与帮助激活T淋巴细胞（另一种关键免疫细胞）的药物配对时，这种两剂治疗清除了小鼠体内的肿瘤，并产生了持久的免疫力，防止癌症复发。这些结果明显优于当前针对STING的疗法。
Stegh指出，仅刺激STING通路不太可能治愈胶质母细胞瘤。肿瘤使用多种策略来削弱或关闭免疫反应。他的团队正在探索将额外的免疫激活特性构建到他们的纳米结构中的方法，这可能允许通过单一治疗解决多个治疗靶点。
"这种方法为胶质母细胞瘤以及其他可能的免疫治疗抵抗性癌症提供了更安全、更有效治疗的希望，并标志着向临床应用的关键一步，"Stegh说。
研究资助与披露
这项工作得到了美国国立卫生研究院国家癌症研究所（资助编号P50CA221747和R01CA275430）、美国国立卫生研究院（资助R01CA120813、R01NS120547和R01CA272639）、黑色素瘤研究基金会、西北大学卢里癌症中心的芝加哥癌症棒球慈善机构以及Cellularity、Alnylam和艾伯维提供的资助支持。西曼癌症中心小型动物癌症成像的影像学研究得到了美国国立卫生研究院仪器资助S10OD027042、S10OD025264和国家癌症研究所癌症中心资助P30CA091842的支持。PET和MRI成像得到了罗伯特·H·卢里综合癌症中心资助P30CA060553的支持。
内容完全由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
利益冲突：Alexander Stegh是开发球形核酸(SNA)治疗平台的Exicure公司的股东。Mirkin是开发基于球形核酸的治疗药物的Flashpoint公司的股东。Stegh和Mirkin是专利US20150031745A1的共同发明人，该专利描述了用于穿越血脑屏障的球形核酸纳米结合物。
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