在两项新研究中,俄勒冈健康与科学大学的科学家们揭示了人体细胞中特定分子"闸门"的工作详细蓝图——这些发现可能为治疗多种疾病打开大门,包括某些癌症、脑部疾病、听力损失和动脉粥样硬化(即动脉中斑块积聚)。
这项研究来自俄勒冈健康与科学大学医学院和奈特心血管研究所的心血管医学、生理学和生物化学副教授史蒂文·E·曼苏尔(Steven E. Mansoor)博士的实验室。他的实验室研究一组被称为P2X受体的蛋白质,这些蛋白质位于细胞表面,能够检测ATP——一种在细胞内作为人体能量来源而广为人知的分子。
当ATP泄漏到细胞外时,通常表示细胞处于压力或受损状态,P2X受体会像警报器一样触发与炎症、疼痛和感官处理相关的反应。
曼苏尔说:"细胞外ATP是一种普遍的危险信号。当它在细胞外积聚时,P2X受体会感知到它并改变细胞的反应方式。在原子水平上理解这些受体是设计能够镇静它们或微调其活性的药物的关键。"
绘制与炎症相关的受体图谱
在发表于《自然通讯》(Nature Communications)的一项研究中,研究人员检查了人类P2X7受体的分子结构,这是一种与癌症、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化等炎症性疾病相关的蛋白质。尽管经过多年努力,针对P2X7的药物尚未进入临床市场,部分原因是那些在动物模型中效果良好的药物在人类身上并未取得同样成功。
基于曼苏尔和研究生亚当·奥肯(Adam Oken)之前确定如何关闭大鼠P2X7受体的研究,该团队现在首次绘制了药物如何关闭人类P2X7受体的图谱。他们现在知道了人类受体与动物模型中存在的受体有何不同。这对于了解如何更好地定制药物以适应人类受体内的结合口袋非常重要。
利用这些信息,研究人员与来自世界各地的团队合作,设计了一种名为UB-MBX-46的新化合物。该化合物补充了人类受体中的结合口袋,转化为一种能够高精度和强效阻断人类受体的分子。
奥肯说:"这是我们第一次可视化人类P2X7受体,并真正理解它与其他受体的不同之处。有了这些知识,我们可以创造一种药物候选物,完美地适应人类受体内的结合口袋,就像钥匙适合锁一样。这让我们对开发有更好机会进入临床的疗法充满希望。"
对听力相关受体的新见解
发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)的第二项研究检查了人类P2X2受体,这是一种与P2X7受体属于同一家族的蛋白质,但主要存在于内耳的听力器官——耳蜗中。
P2X2受体参与听力过程以及耳朵对大声噪音的适应。该受体的某些基因突变已与听力损失有关。目前,没有药物能有效靶向该受体,而且直到现在,科学家对它的功能了解有限。
由波恩大学博士生弗兰卡·韦斯特曼(Franka Westermann)领导,俄勒冈健康与科学大学的研究人员使用冷冻电子显微镜——一种强大的成像方法——捕获了人类P2X2受体在两种状态下的3D结构:在静止状态和与ATP结合但脱敏的状态下,这意味着它不再活跃。
该团队发现了独特的结构特征,并确定了与听力相关的突变发生的位置。
韦斯特曼说:"我们的发现准确展示了ATP如何结合以及受体在被激活后在分子水平上如何变化。看到P2X2与P2X7有何不同非常有启发性。这将帮助我们能够设计出更特异性地控制我们想要的受体的分子。"
未来疗法的基础
综合起来,这些研究标志着在理解P2X受体如何通过触发炎症和感官变化来导致各种疾病方面迈出了重要一步。
曼苏尔说:"这是基础性工作。通过揭示这些结构,我们正在为开发能够解决各种人类疾病的特异性分子奠定基础。我正在积极将我的研究项目引向这一转化方向。"
更多信息:
亚当·C·奥肯等人,《基于结构的药物设计识别的多环支架有效抑制人类P2X7受体》,《自然通讯》(2025)。DOI: 10.1038/s41467-025-62643-8
弗兰卡·G·韦斯特曼等人,《听力损失相关人类P2X2受体的亚型特异性结构特征》,《美国国家科学院院刊》(2025)。DOI: 10.1073/pnas.2417753122
期刊信息:《美国国家科学院院刊》、《自然通讯》
【全文结束】