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一项新的单细胞图谱展示了表观遗传变化如何随年龄增长重塑脑细胞，揭示了基因组不稳定性、区域差异以及大脑衰老的潜在生物标志物。
目前，全球有超过5700万人患有神经退行性疾病。这些疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等。研究人员预计，病例数大约每20年翻一番。已知衰老是这些疾病最强风险因素之一，但科学家仍在努力理解衰老究竟如何驱动大脑变化。
其中涉及的最重要的生物学过程之一是表观遗传变化。这指的是位于DNA之上、随时间影响基因开启或关闭的化学标记。索尔克研究所的科学家现已创建了迄今最详细的衰老小鼠大脑单细胞表观遗传图谱。
他们的工作展示了DNA甲基化、基因组组织以及基因活性如何随着动物年龄增长，在不同大脑区域和细胞类型中演变。该数据集涵盖八个大脑区域，包含36种不同的大脑细胞类型。超过20万个单细胞接受了甲基化和染色质构象分析，近90万个细胞通过空间转录组学进行了定位。
科学家发布公开的衰老大脑表观遗传图谱
该数据集已揭示出年轻和衰老大脑之间明显的表观遗传差异。它还使研究人员能够构建新的深度学习模型，预测基因活性如何随年龄变化。这些发现于2026年3月11日发表在《细胞》期刊上。该图谱现可通过亚马逊云服务（AWS）和基因表达综合数据库（GEO）公开获取。科学家预计，它将作为解读人类大脑数据集的基础参考，包括美国国立卫生研究院“通过推进创新神经技术进行大脑研究（BRAIN）倡议”所产出的数据。
“与年龄相关的大脑变化，尤其是在注意力、记忆、情绪和运动功能等关键区域，严重影响了生活质量，”共同通讯作者、索尔克研究所教授兼索尔克国际委员会遗传学主席、霍华德·休斯医学研究所研究员约瑟夫·埃克博士表示。“通过绘制表观基因组随动物年龄增长在单个脑细胞类型中如何变化，我们现在有了一个理解衰老如何在分子水平重塑大脑的框架。这一资源应有助于研究人员确定导致神经退行性疾病的机制。”
衰老的表观遗传标志与甲基化变化
衰老与四个主要分子特征相关：慢性炎症、线粒体功能障碍、基因组不稳定性和表观遗传改变。越来越多的证据表明，表观基因组在驱动衰老过程中起着核心作用。一种特定的表观遗传修饰，称为甲基化，已被证明与大脑功能、行为和神经疾病密切相关。如果研究人员能更好地理解甲基化模式如何随年龄变化，他们最终可能开发出逆转有害变化、恢复细胞健康的策略。
然而，收集有意义的甲基化数据颇具挑战性。仅研究部分脑细胞无法捕捉到该器官的全部复杂性。大脑包含许多特化区域和多样化的细胞群体，必须全面检查才能获得对衰老的完整理解。
“大脑是高度互联的，不同区域控制着不同功能，并且在细胞类型层面上以不同速度衰老，”共同通讯作者、索尔克研究所研究教授玛格丽塔·贝伦斯博士说。“我们可以在帕金森病等疾病中看到大脑的互联性——某一组神经元的死亡会引发整个回路功能障碍，进而导致患者出现震颤和认知影响。因此，在细胞类型层面上理解衰老的重要性在于，它将带来更精细的知识，从而拓展治疗的可能性。”
衰老大脑的单细胞多组学图谱
传统的批量分析会混合来自众多细胞的信号，从而掩盖了细胞类型之间的差异。单细胞方法克服了这一局限，使研究人员能够详细检查单个细胞。基于此，索尔克团队着手构建目前可用的最广泛单细胞多组学大脑数据集之一。
除了测量DNA甲基化，研究人员还检查了染色质构象，即描述DNA在细胞核内三维排列的方式。他们还应用了先进的空间转录组学方法，在保留细胞在大脑组织中原始位置的同时追踪基因表达。
“这项工作之所以具有创新性，首先在于其空间维度，”第一作者、埃克实验室研究生曾秋瑞解释道。“空间分辨率揭示了哪些区域和局部微环境最容易受到衰老影响，细胞类型组成如何随年龄在不同脑区变化，以及相邻细胞如何相互影响彼此的衰老轨迹。空间数据集的规模——近90万个空间转录组细胞——对于一项纵向衰老研究来说，本身就是前所未有的。”
研究人员利用衰老小鼠模型，收集了132,551个单脑细胞的甲基化数据，并结合了另外72,666个细胞的甲基化和染色质构象信息。该数据集总共包含36种主要细胞类型。完整数据集已于2025年12月在AWS和GEO上发布。
基于云端的开放数据加速大脑衰老研究
将数据集放置在AWS上使其广泛可访问，同时消除了处理大型生物数据集通常所需的沉重计算障碍。将近90万个空间定位细胞托管在云端，使得世界各地的科学家无需专门基础设施即可探索这些数据。
“AWS开放数据计划承担了存储成本，并将该数据集与艾伦脑科学图谱、西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱等其他主要神经科学资源并列，使其成为可公开获取的大脑数据互联生态系统的一部分，”曾秋瑞补充道。“从事衰老、神经退行性疾病和空间基因组学的研究人员可以立即利用这一资源，从而将发现速度提升到单个实验室无法企及的水平。”
染色质结构变化揭示新的大脑衰老生物标志物
染色质构象数据揭示了与衰老相关的其他结构变化。特别是，研究团队确定了一个潜在的大脑衰老生物标志物。他们观察到拓扑关联结构域边界处的信号更强，且附近CTCF结合位点的可及性增加。
基因组利用被称为TAD的结构来组织其大量信息。这些是彼此密切互动的DNA片段。CTCF蛋白结合在这些结构域的边缘，有助于维持其结构。
研究人员随后整合了空间转录组学结果。他们分析了近90万个细胞，以比较衰老如何在不同大脑区域和细胞类型中展开。
“同一细胞类型会因其所在位置而以不同方式衰老；例如，位于大脑后部的非神经元细胞比前部的那些显示出更多炎症，”曾秋瑞说。“这些数据确实强调了衰老的变异性，即使是同一细胞类型也是如此，这凸显了在解开衰老复杂性时，考虑细胞和大脑区域层面特异性的重要性。”
深度学习与大脑衰老模型的未来
该数据集已经产生了有价值的见解。研究人员创建了深度学习模型，能够利用未来的多组学表观遗传数据预测基因表达模式。这种方法最终可能支持开发一个模拟大脑衰老过程的虚拟模型。
该图谱现已向全球科学家开放。通过广泛共享这一资源，研究人员希望全球合作能够加速与大脑衰老和神经退行性疾病相关的发现。
参考文献：“Cell-type-specific transposon demethylation and TAD remodeling in aging mouse brain”，作者：Qiurui Zeng, Wenliang Wang, Wei Tian, Amit Klein, Anna Bartlett, Hanqing Liu, Joseph R. Nery, Rosa G. Castanon, Julia Osteen, Nicholas D. Johnson, Wubin Ding, Huaming Chen, Jordan Altshul, Mia Kenworthy, Cynthia Valadon, William Owens, Zhanghao Wu, Maria Luisa Amaral, Nathan R. Zemke, Yuru Song, Cindy Tatiana Báez-Becerra, Silvia Cho, Chumo Chen, Jackson Willier, Stella Cao, Jonathan Rink, Jasper Lee, Ariana Barcoma, Jessica Arzavala, Nora Emerson, Yuancheng Ryan Lu, Bing Ren, M. Margarita Behrens 和 Joseph R. Ecker，2026年3月11日，《细胞》。
DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.015
这项工作得到了美国国立卫生研究院（5R01AG066018-05, RRID: SCR_014839, CCSG P30 CA014195, S10-OD023689, S10 OD034268）和霍华德·休斯医学研究所的支持。
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