桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的科学家与一个国际研究团队合作，定义了一种以过早衰老和脑功能缺陷为特征的新遗传疾病。
研究人员于2026年3月19日在《自然通讯》上发表的研究成果，描述了首个将基因组测序与细胞重编程相结合的项目，以确定导致该疾病的基因突变，并研究其如何引起患者所表现出的症状。
“我们的合作者发现了一个患者家庭，其青少年成员出现了白发和其他与早衰综合征（即早老症）相关的特征，”资深通讯作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯神经科学珍妮与加里·赫伯格领导席教授、神经疾病中心主任张苏春博士表示。
“然而，在这些疾病中，认知功能通常保持良好，因此从患者进行性运动技能丧失、神经和智力缺陷中可以看出，这是一种未知的疾病。”
研究团队同时使用基因组测序和一种隐性性状图谱方法，将疾病追溯到患者DNA中的一个意想不到的位置。研究人员发现，该突变位于IVNS1ABP基因中，该基因编码构建IVNS1ABP蛋白（一种流感病毒非结构蛋白1结合蛋白）的指令。
“对该基因和蛋白的研究相对较少，此前从未有人将其与衰老生物学、早衰疾病或神经病变联系起来，”研究第一作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯员工科学家方媛博士说。
“这在很多方面都是一个谜，我们决心解开它。”
为了探索该基因突变的影响，科学家从受影响的患者身上获取皮肤细胞样本，并将其重编程为诱导多能干细胞。这些细胞被诱导到一种比干细胞更成熟但尚未成为神经元或其他脑细胞或神经细胞的状态。
这些前体细胞（称为神经祖细胞）保留了患者的IVNS1ABP基因突变，从而能够进行实验以了解其在细胞水平上引起的变化。
“在显微镜下，我们发现带有突变的患者衍生细胞生长速度比从没有该疾病的兄弟姐妹那里重编程的对照组细胞慢得多，”张苏春说。
这种缓慢的生长表明细胞进入了类似僵尸状态的细胞衰老。DNA损伤常常导致细胞衰老。当研究团队检查遗传损伤的标志物时，他们发现了三种不同的基因组损伤指标，以及与细胞衰老相关的细胞周期抑制剂基因CDKN2A的表达水平升高。
“为了确定导致这些细胞衰老的具体原因，我们进行了后续实验，表明DNA损伤发生在细胞分裂过程中，并且严重到足以导致细胞死亡，”方媛说。
由于突变的基因与细胞分裂没有已知的直接联系，研究人员假设他们的观察结果可能是由于多种蛋白质之间的相互作用。他们的实验汇编了一份可能涉及的14种潜在蛋白质的清单。其中10种与肌动蛋白相关，肌动蛋白是赋予细胞形状和结构的结构成分之一。
“在细胞分裂过程中，肌动蛋白丝需要形成一个锚定结构，通常形成一个非常圆润均匀的环形结构，”张苏春说。“但在突变细胞中，改变的肌动蛋白形成萎缩且形状不规则的环，因此细胞无法以对称方式分裂，从而遭受损伤。”
科学家怀疑突变影响了细胞精确协调构建该肌动蛋白锚定结构的动态过程。
“当这些肌动蛋白动态发生改变时，细胞无法在正确的时间和位置进行细胞分裂，”方媛说。
研究团队证明，突变细胞具有改变的肌动蛋白动力学，并且可以用化学物质处理细胞以稳定肌动蛋白结构，从而提高正常细胞分裂的速率。
“这项研究凸显了利用细胞重编程和患者来源的干细胞模型研究罕见和未知疾病的潜力，”张苏春说。
“而且我们已经证明，如果我们纠正分子过程中的某些步骤，那么我们就可以修复一些缺陷，至少在细胞模型中是如此，”方媛说。
“将这些发现与我们正在开发的动物模型的研究相结合非常重要，但我们已经完成的工作表明，这种方法是一种定义新疾病和开发潜在治疗方法的强大工具。”
其他作者包括：
- 新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的Ye Sing Tan、Qiang Yuan、Shu-Min Chou、Yu-Hsin Yen和Gunaseelan Narayanan
- 北卡罗来纳大学教堂山分校的Haofei Wang
- 新加坡科技研究局的Ain Nur Ali、Carine Bonnard和Bruno Reversade
- 香港理工大学的Lei Zhou
- 约旦科技大学的Mohammad Shboul
该研究得到新加坡国家医学研究委员会、新加坡国家研究基金会、新加坡教育部研究基金、新加坡卫生部研究基金、新加坡科技研究局、杜克-新加坡国立大学医学院、欧洲分子生物学组织、Branco Weiss基金会和遗传孤儿病战略定位基金的支持。
该研究的DOI为10.1038/s41467-026-70756-x。
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