科学家们利用人工智能（AI）设计出了抗突变的抗体，这些抗体在性能上超越了传统的药物设计方法，为对抗快速进化的病毒如SARS-CoV-2提供了强大的新工具。
在《科学报告》杂志上的一项最新研究中，研究人员测试并利用了多种尖端技术，包括机器学习、蛋白质结构建模、自然语言处理和蛋白质序列语言建模，计算设计出能够中和超过1300种SARS-CoV-2毒株（包括突变株）的抗体。设计涵盖了刺突蛋白受体结合域（RBD）中的64个关键突变，重点关注这一对病毒感染至关重要的区域。使用的抗体模板是CR3022、Casirivimab（Regen 10,933）和Imdevimab（Regen 10,987），这些都是已知的针对冠状病毒的单克隆抗体。
研究结果表明，新型抗体与SARS-CoV-2毒株具有强烈的反应性，包括Delta（10种抗体）和Omicron（1种抗体）。值得注意的是，在第一批抗体中有14%和第二批抗体中有40%显示出“三重交叉结合”，即它们在ELISA测定中结合了野生型、Delta和Omicron毒株的受体结合域（RBD）。值得注意的是，当前的方法比传统的基于结构的方法更节省时间和成本。这种方法可能会彻底改变未来的药物设计和开发，特别是对于需要频繁修改以适应其快速突变率的快速进化的病原体。然而，尽管该研究通过第二轮抗体设计展示了对Omicron出现的适应性，但其对未来完全未知的新变异株的预测能力仍然是推测性的，并未直接展示。
背景
导致COVID-19大流行的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是人类历史上最严重的疫情之一，自2019年底发现以来已经夺去了超过700万人的生命。幸运的是，政府实施的社交距离措施以及广泛的抗COVID-19疫苗接种干预措施大大遏制了疾病的传播。
不幸的是，SARS-CoV-2是一种快速进化的病毒家族，现在已经出现了对先前批准的抗体疗法具有抗性的新毒株。一个典型的例子是B.1.427和B.1.429毒株对bamlanivimab和etesevimab的抗性，这是由于它们的L452R替换所致。
虽然正在进行的研究正在努力跟上新出现且越来越具抗性的SARS-CoV-2毒株的起源，但传统的抗体发现方法是劳动密集型、效率低下且昂贵的。利用最近在人工智能（AI）模型方面的计算和技术进步，例如图神经网络（GNN）和基于语言的网络（自然语言处理架构），可能使研究人员能够比以往更快、更有效地设计和筛选抗体。
研究内容
本研究旨在评估基于AI的方法在建模抗体-抗原结合和筛选具有广谱中和能力的抗体方面的可行性。它展示了AI模型在迅速发现治疗未来大流行病的疗法方面的应用，并强调了其在医学领域的潜力。
“我们的研究描述了使用深度学习模型来计算设计有效的广谱突变抗体，以对抗病毒刺突蛋白的各种毒株，随后的湿实验室实验验证了这些发现。”
研究开发了几种内部的“抗体亲和力成熟AI模型”。这些模型基于GNN和基于语言的网络架构。GNN架构特别能够将氨基酸残基之间的关系建模为图形，捕捉到与抗体-抗原结合相关的局部和全局序列特征。所有模型都使用来自四个策划数据集的数据进行训练：1. SKEMPI数据库，2. 观察抗体空间，3. 抗体结合（AB-Bind）数据库，4. UniProt。
训练后，使用从SKEMPI和AB-Bind数据库合成的组合数据集评估模型的准确性和性能。准确性和可扩展性通过“留5法”（L5O）进行评估。
通过首先整理GISAID数据库的数据（1300种SARS-CoV-2毒株），选择用于计算机交叉结合抗体测定的模板，并生成计算机突变库（模板中的突变），识别出COVID-19中和抗体。然后使用机器学习模型发现能够广泛结合提供的1300种SARS-CoV-2毒株的抗体。由于S1蛋白对于抗原-抗体结合至关重要，因此识别出对病毒S1蛋白突变具有抗性的抗体（低或无降低的结合效能）。
随后进行了湿实验室测定（酶联免疫吸附试验[ELISA]和冠状病毒细胞毒性测定）以实验验证计算结果。在Omicron出现后，研究人员进行了第二轮计算抗体设计，以进一步提高抗体对Omicron的亲和力，展示了其方法对新出现变异株的反应适应性。
研究结果
对模型准确性的评估（使用Spearman秩相关系数进行）显示，基于图的模型优于基于语言的方法。值得注意的是，基于图和基于语言的模型均等于或优于当前的商业（非机器学习）基于结构的方法——Discovery Studio。
“与Discovery Studio不同，后者使用从一级、二级和三级蛋白质结构推导出的物理模型来计算结合亲和力，我们的模型从大量实验数据中学习抗体序列与结合亲和力之间的映射。”
神经网络结果的优势进一步延伸，观察到基于图的模型（Pearson = 0.6）优于大多数传统的计算机内方法（Discovery Studio Pearson = 0.45）。
湿实验室实验确认了这些发现。合成了预测结合能力最高的AI设计抗体序列。令人鼓舞的是，这些抗体中的大多数被观察到与B.1、Delta和Omicron SARS-CoV-2毒株结合，并且在较高浓度下经常达到过饱和状态。
冠状病毒细胞病变检测显示，有10种抗体能够中和感染Delta毒株的Vero E6宿主细胞，而1种抗体能够中和感染Omicron毒株的细胞。然而，研究还发现，在ELISA测定中强结合并不总是对应于细胞测定中的中和能力，这表明结合亲和力本身并不能保证中和作用。这种差异可能是由于板结合（ELISA）与活病毒上的刺突蛋白结构差异以及特定表位位置和抗体构象所致。
需要注意的是，尽管这些结果很有希望，但这项研究仅限于体外（实验室）实验。没有进行体内（动物或人体）有效性研究，还需要进一步的研究，如表位定位和构象动力学研究，以便更精确地设计和验证抗体。
此外，尽管研究的重点是实现广谱中和，但作者承认，广谱交叉反应性和治疗特异性之间可能存在权衡，这可能会限制其在某些临床环境中的实用性。
结论
本研究表明，利用基于AI的无结构深度神经网络在发现和筛选治疗性抗体方面的好处。这些计算模型在成本、效率和准确性方面显著优于传统的非机器学习基于结构的平台。AI模型还具有迭代改进最初发现的抗体以补偿快速进化病原体突变的优点。
“因为我们的方法结合了灵活性和高通量，同时计算成本较低，因此在其他技术应用中也具有益处。”
期刊参考：
- Kang, Y., Jin, K. & Pan, L. AI designed, mutation resistant broad neutralizing antibodies against multiple SARS-CoV-2 strains. Sci Rep 15, 15533 (2025), DOI – 10.1038/s41598-025-98979-w,
(全文结束)
