胶质母细胞瘤可能由三维DNA折叠模式驱动，而不仅仅是突变，为治疗提供了新途径。
来自威尔康奈尔医学院的研究人员的一项新的临床前研究表明，大脑细胞核内DNA的折叠方式可能在理解胶质母细胞瘤（一种特别具有侵袭性和致命性的脑癌）中起着关键作用。这项研究发表在《分子细胞》杂志上，提出了一个研究癌症的新框架，该框架超越了基因突变，重点关注基因在三维空间中的空间组织和调控相互作用。
“胶质母细胞瘤是最具侵袭性和难以治愈的肿瘤之一。尽管我们对它的突变和特征基因了解很多，但我们仍然没有有效的方法来阻止它，”威尔康奈尔医学院分子生物学副教授艾菲·阿波斯托洛博士说，她共同领导了这项研究。“现在，我们带来了新的视角来解决这个问题。我们可能有机会弄清楚这种癌症的调控逻辑，并识别出我们可以针对的目标以消除它。”
这一新视角涉及一个基本的二分法：如果完全展开，人类基因组的长度约为六英尺。然而，它必须被压缩以适应细胞核，这个空间比一粒沙子小约80倍。为了实现这一点，DNA反复折叠和环化，使得线性序列上的远端区域能够物理上接近。
“通过检查DNA在三维空间中的组织，我们发现了一些枢纽，在这些枢纽中，多个看起来应该不相连的基因区域实际上能够相互交流并协同工作，”阿波斯托洛博士说。
在健康的人体中，枢纽协调正常的生理过程，如胚胎发育。但当研究人员分析不同患者的胶质母细胞瘤细胞时，他们发现致癌基因聚集在一起，并与之前不知道参与胶质母细胞瘤的其他基因协调。
“这项研究表明，肿瘤细胞内部DNA的三维组织在驱动脑癌行为方面起着强大的作用——有时甚至比突变本身更重要，”威尔康奈尔医学院神经病学医学教授、纽约长老会/威尔康奈尔医学中心脑肿瘤中心主任霍华德·芬恩博士说，他共同领导了这项研究。
该研究的共同第一作者包括在阿波斯托洛博士实验室工作的萨拉·布雷夫斯博士，她是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的外科住院医师，以及意大利热那亚意大利技术研究所的达芙妮·坎皮利·迪·贾马蒂诺博士。
三维基因枢纽：形式决定功能
在健康人中，胶质母细胞瘤枢纽所涉及的DNA区域通常是安静的，这意味着细胞不会使用其附近的基因来产生影响细胞功能的蛋白质。研究人员想知道，如果他们关闭一个疑似与癌症相关的枢纽，胶质母细胞瘤细胞会发生什么变化。在获得纽约长老会/威尔康奈尔医学中心接受治疗的患者同意后，他们从肿瘤样本中获取了细胞进行研究。
当他们使用一种名为CRISPR干扰的基因编辑工具关闭培养皿中生长的胶质母细胞瘤细胞中的枢纽时，引发了连锁反应。许多与枢纽相连的基因活性下降，多个癌症基因被破坏，癌细胞形成肿瘤样球体的能力减弱。“我们能够改变胶质母细胞瘤细胞的致癌程序及其在培养皿中形成类似癌症结构的能力，”阿波斯托洛博士说。
不仅仅是脑癌
胶质母细胞瘤的发现促使研究人员检查先前发表的16种不同癌症类型的分析。他们发现，这些高度连接的三维枢纽似乎是大多数癌症的特征，包括黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、子宫癌等。虽然每种癌症都有独特的枢纽链接，但他们还发现了一些跨多种癌症类型共享的枢纽。
研究小组观察到，大多数三维枢纽并不是由明显的基因突变引起的，例如断裂、扩增或重排的DNA。相反，它们通常是由表观遗传变化形成的——即DNA如何包装以及基因在细胞中如何控制的变化。例如，结合特定DNA序列并影响基因是否开启或关闭的蛋白质机制会影响三维枢纽的形成。
“通过识别这种三维结构中的关键控制枢纽，我们发现了未来治疗的新潜在靶点，”芬恩博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的转化研究副主任。“接下来，我们将探索这些枢纽是如何形成的，以及我们是否可以安全地破坏它们以减缓或停止肿瘤生长。我们的研究表明，针对表观遗传和空间基因组组织可能会补充传统的分子疗法。”
参考文献：“胶质母细胞瘤中的三维调控枢纽支持致癌程序”由莎拉·L·布雷夫斯、达芙妮·坎皮利·迪·贾马蒂诺、詹姆斯·尼科尔森、斯特凡诺·奇里利亚诺、赛义德·拉扎·马哈茂德、乌克·金·李、亚历山大·马丁内斯-丰迪谢利、约翰内斯·荣格尔多本、丽莎·辛格尼亚、桑迪·拉杰库马尔、拉斐尔·基罗、洛伦兹·施图德、埃克塔·库尔纳、亚历山大·波利佐斯、霍华德·A·芬恩和艾菲·阿波斯托洛撰写，2025年3月26日，《分子细胞》。DOI: 10.1016/j.molcel.2025.03.007
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