保拉·阿马托医学博士（俄勒冈健康与科学大学医学院妇产科学教授）与舒赫拉特·米塔利波夫博士（俄勒冈健康与科学大学胚胎细胞与基因治疗中心主任）。（图片来源：俄勒冈健康与科学大学/克里斯汀·托雷斯·希克斯）
俄勒冈健康与科学大学（OHSU）研究人员开发出一种革命性技术，使人体体细胞能够模拟卵细胞行为——这项技术有望彻底改变未来生育治疗的发展方向。
由生殖生物学家舒赫拉特·米塔利波夫领导的团队将该过程命名为"模拟减数分裂"。该技术融合了两种基础生物学过程：实现细胞增殖的有丝分裂与生成精子和卵子的减数分裂。这是科学家首次人工减少人体体细胞的染色体数量，为创造实验室培养的配子迈出关键一步。
将皮肤细胞转化为潜在卵细胞
所有正常人体细胞包含46条染色体（23对）。卵子和精子各自仅含23条未配对染色体，因此当两者结合形成胚胎时，子代将拥有完整的46条染色体。在实验室环境中复制这一染色体减半过程长期面临挑战，科学家们始终难以模拟人体生殖细胞中自然发生的减数分裂。
OHSU研究人员已证实，通过将皮肤细胞转化为卵母细胞（即卵子）可实现新型不孕症治疗。图示为受精前卵母细胞与皮肤细胞核的亮场图像。（图片来源：俄勒冈健康与科学大学）
研究人员并未尝试重新编程干细胞，而是借鉴1997年克隆羊多莉的技术路径：移除人类卵细胞的细胞核，将皮肤细胞核植入其中。卵细胞的细胞质——调控细胞分裂的内部液体——随即接管了整个过程。皮肤细胞染色体在未复制DNA的情况下被强制进入类似减数分裂的分裂状态，最终实现染色体数量的部分减少。
"我们完成了曾被认为不可能实现的突破，"OHSU胚胎细胞与基因治疗中心主任米塔利波夫表示，"自然界赋予我们两种细胞分裂方式，而我们刚刚发明了第三种。"
强制细胞分裂染色体
该研究使用了21至35岁志愿者提供的270枚卵子。当科学家将皮肤细胞核植入去核卵细胞后，观察到纺锤体纤维的形成——这种微小结构负责切割染色体。两小时内，超过四分之三的融合细胞形成纺锤体，证明卵细胞机制正准备处理染色体。
但存在关键问题：新型杂交细胞难以自然完成该过程。正常情况下，精子进入会触发卵细胞完成分裂并将半数染色体释放至极体（微小囊袋）。然而在此实验中，精子本身无法激活杂交细胞。
生殖生物学家舒赫拉特·米塔利波夫博士。（图片来源：俄勒冈健康与科学大学）
为解决此问题，研究人员采用电穿孔技术（瞬时电流脉冲）并使用罗氏维廷药物，使阻碍细胞"停滞"在分裂状态的蛋白质失活。组合方案成效显著：约69%的杂交卵细胞成功排出极体，超过半数形成原核——充满遗传物质的小球体，具备与精子结合的条件。当添加精子受精后，超过四分之三的激活细胞发育出两个原核，表明受精成功完成。
早期混合胚胎发育
受精后胚胎开始分裂。约83%发育至二细胞阶段，近9%达到囊胚阶段——这一体外受精治疗中通常进行胚胎移植的首个里程碑。尽管成功率较低，但科学家首次创造出同时携带体细胞与精子遗传物质的人工胚胎。
基因测序显示染色体分离远非完美：部分胚胎保留全部46条染色体，其他则出现增减现象，并形成多种细胞混合的嵌合体。平均而言，半数细胞核染色体保留在胚胎中，其余被排除至极体。与自然减数分裂不同，该分离过程随机发生且不受遗传机制调控。
"这项工作证明，使人体体细胞模拟卵细胞行为具有可行性，"OHSU首席科学家努里亚·马丁·古铁雷斯指出，"当前任务是提升该技术可靠性，确保每个生成的卵子拥有正确数量的染色体。"
典型有丝分裂、减数分裂I/II与模拟减数分裂（实验诱导的非复制体细胞基因组还原性细胞分裂）的细胞周期及染色体分离机制示意图。（图片来源：《自然通讯》）
临床应用前的漫长道路
尽管取得进展，研究者强调该方法远未达到医疗应用标准。多数胚胎在抵达囊胚阶段前停止发育，许多出现染色体错误（即非整倍体）。"非整倍体在人类卵子中相当普遍，尤其随年龄增长，"米塔利波夫指出，"因此我们对此并不意外。"
OHSU科学家预计，该技术还需约十年研究才可能进行人体测试，且需获得美国临床试验许可——这将是重大跨越。即便如此，其潜在价值极为显著：该研究为体外配子发生（IVG）提供了可行窗口，即在实验室创造卵子或精子，使因化疗等丧失有效配子者能够生育基因匹配的后代。
"除为卵子或精子缺陷导致的数百万不孕患者带来希望外，"OHSU医学院合著者保拉·阿马托医学博士表示，"该技术还将使同性伴侣拥有双方基因关联的后代成为可能。"
技术前景与伦理挑战
该方法处于生殖生物学前沿，既激发希望也引发争议。经完善后，"模拟减数分裂"可使研究者从皮肤细胞创造卵子，为高龄产妇或先天无卵子生成能力的女性带来希望，甚至允许从同一人体细胞创造精子或卵子，重新定义基因亲权。
携带未复制（2n2c）基因组的体细胞核转移至MII细胞质后可提前进入中期，但对精子诱导激活无反应。（图片来源：《自然通讯》）
目前"模拟减数分裂"仍是脆弱的概念验证。该过程缺乏自然减数分裂的严格调控，形成的胚胎常出现染色体数量异常。科学家面临的挑战在于优化染色体排列、配对与分裂机制，确保每个新卵细胞获得精确的23条染色体。
"这项研究是重要里程碑，"米塔利波夫强调，"但我们才刚开始理解如何忠实且安全地引导这一过程。"
研究的实际意义
若技术成熟，"模拟减数分裂"将革新生殖医学。未来可能使因疾病、衰老或治疗丧失生育能力者拥有基因关联的后代，同时为同性伴侣提供使用自身遗传物质受孕的途径。
除生育领域外，对人类细胞染色体分裂调控的理解，有望深化对遗传疾病、胚胎发育乃至癌症的认知。
该研究推动科学家向实验室培养卵子和精子的目标更进一步，但同时也引发关于技术应用伦理的深刻讨论。研究成果已发表于《自然通讯》期刊。
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