一项新研究发现，个体遗传性血液tau蛋白水平升高倾向与阿尔茨海默病或其前驱阶段发病风险增加存在关联。该研究同时指出风险可能存在性别和年龄差异，相关成果已发表于《神经病学》期刊。
阿尔茨海默病是一种进行性脑部疾病，会逐渐损害记忆和思维能力。在分子层面，其特征是脑内两种关键蛋白的异常积累：形成神经元间斑块的淀粉样蛋白β，以及在细胞内形成缠结的tau蛋白。正常情况下tau蛋白有助于稳定脑细胞内部骨架，但在阿尔茨海默病中，它发生异常聚集，破坏细胞功能并导致神经退行性病变。
由于血液中tau蛋白水平升高可反映脑细胞持续损伤，该指标被视为重要疾病生物标志物。在雅典国立卡波季斯特里安大学医学院遗传学家尼基·穆尔齐和神经学教授尼古劳斯·斯卡米亚斯的主导下，新研究突破了仅测量当前tau水平的局限，转而探究其遗传基础。
研究人员向PsyPost表示："阿尔茨海默病的早期检测仍具挑战性，多数生物标志物需侵入性操作或昂贵影像学检查。我们旨在通过研究血浆tau蛋白的多基因风险评分——这种微创生物标志物——填补空白，以识别阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的高风险人群。"
多基因风险评分是一种估算个体对特定疾病遗传易感性的工具，通过整合全基因组众多遗传变异的微小效应计算得出单一数值。
穆尔齐和斯卡米亚斯解释道："多基因风险评分的重要优势在于能捕捉遗传变异，使我们可从出生起预测疾病风险，比脑内淀粉样蛋白和tau蛋白开始积累早数十年。不同于先前聚焦认知评分的研究，我们评估了具有临床意义的长期结局，建立了遗传风险与疾病发展的更直接关联。"
研究分两阶段进行，使用两个独立人群数据。第一阶段基于希腊社区研究项目"希腊衰老与饮食纵向研究（HELIAD）"，分析618名65岁及以上、基线无阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的参与者数据。后者是一种常预示阿尔茨海默病发展的记忆障碍。
研究团队根据编码tau蛋白的基因附近21个遗传变异，为每位参与者计算tau蛋白多基因风险评分。平均随访三年间，73人被诊断为阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍。
分析证实遗传评分与疾病风险存在关联：多基因风险评分每增加一个标准差，认知障碍发病风险相应升高29%。该关联独立于年龄、性别、教育程度及阿尔茨海默病最明确遗传风险因子APOE e4基因等已知风险因素。
穆尔齐和斯卡米亚斯表示："我们的研究是首批将血浆tau蛋白多基因风险评分直接关联临床结局而非认知评分的研究之一。"
亚组分析显示关联并非均质：高遗传评分与疾病风险的关联在女性中更强（评分每增一个标准差，风险升高45%）；在年轻参与者中（低于73岁中位年龄）更为显著（风险升高87%）。相比之下，男性及年长参与者中该关联无统计学意义。
研究人员向PsyPost透露："具有更高tau蛋白水平遗传易感性的人群面临阿尔茨海默病或其前驱阶段风险增加。在HELIAD研究中，高遗传风险者发展为阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的几率约高28.5%。该效应在女性和年轻人中更显著，表明性别和年龄影响遗传风险向疾病的转化。早期识别高遗传风险人群可促进早期干预、生活方式调整或监测，从而改善预后。"
"我们在结果中观察到明显的性别和年龄特异性效应令人意外。这可能受性别特异性遗传机制影响：例如X染色体基因USP11在女性大脑中表达更高，可促进tau蛋白积累；而CHST7等X染色体位点或促进tau纤维形成与传播。我们还发现遗传风险在年轻参与者中更相关，表明遗传性tau相关风险在生命早期更为重要，此后生活方式、共病及其他环境因素逐渐占主导。"
为验证发现的稳健性，研究者在英国生物库14.2万余名60岁以上无痴呆参与者中进行复现。该队列平均随访近13年，期间2737人确诊阿尔茨海默病。
在该大样本中，tau蛋白多基因风险评分升高同样关联阿尔茨海默病诊断风险增加，支持了初期发现。效应量较小：评分每增一个标准差，风险约升高5%。
该大样本的性别与年龄亚组分析未产生显著结果。但当研究者创建与希腊队列在年龄、性别等特征上匹配的英国生物库子样本后，结果更趋一致：在此匹配组中，高评分关联阿尔茨海默病风险升高50%。
穆尔齐和斯卡米亚斯指出："尽管tau蛋白多基因风险评分的个体效应有限，但它在两个大型独立队列中保持一致性，强化了其潜在应用价值。当与APOE基因型、年龄、性别等既定风险因素，或淀粉样蛋白、海马萎缩等阿尔茨海默病相关生物标志物的遗传风险结合时，可帮助识别高风险人群，甚至在症状出现前数年乃至数十年进行预测。"
需注意的是，多基因风险评分是预测工具而非诊断确定依据。它基于常见遗传变异，未纳入罕见基因、生活方式及环境因素的影响——这些均参与阿尔茨海默病等复杂疾病的发展。该评分在欧洲血统人群中开发验证，对其他背景人群的预测效力可能不同。
研究人员强调："它仅代表单一因素，生活方式、环境和偶然性等变量同样发挥重要作用。高多基因风险评分不保证会发病，低评分也不能排除患病可能。但该评分可作为识别高风险个体并采取早期预防措施（如生活方式调整、监测或参与降低风险的临床研究）的重要工具。"
展望未来，研究团队建议将tau蛋白多基因风险评分与淀粉样蛋白沉积或脑萎缩等其他遗传评分结合，构建更全面的风险评估模型。这种多维度方法可提升按整体遗传风险分层个体的能力，助力靶向预防策略及新疗法临床试验的受试者筛选。
穆尔齐和斯卡米亚斯解释道："我们旨在整合tau相关多基因风险评分与额外遗传及影像学生物标志物，开发阿尔茨海默病风险预测的综合多因素模型。我们已计算淀粉样蛋白沉积、海马萎缩和白质高信号等其他相关内表型的多基因风险评分，计划将其融合为单一综合指标，以捕捉整体遗传与神经影像风险。这种整合方法有望实现早期个性化干预，并在研究与临床环境中优化风险分层策略。"
该研究《血浆T-tau蛋白多基因风险评分与阿尔茨海默痴呆及轻度认知障碍发病的纵向关联》由尼基·穆尔齐、索克拉蒂斯·查里西斯、埃娃·恩塔纳西、亚历山德罗斯·哈齐马诺利斯、阿尔弗雷多·拉米雷斯、斯特凡诺斯·N·桑帕塔基斯、玛丽·扬纳库利亚、玛丽·H·科斯米迪斯、埃夫西米奥斯·达迪奥蒂斯、乔治·哈吉奥尔吉乌、帕拉斯凯维·萨卡、艾琳尼·马马拉基、克里斯托弗·帕潘德里欧、马里奥斯·K·格奥尔加基斯和尼古劳斯·斯卡米亚斯共同完成。
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