科学家终于揭示了全球最常用的心脏药物他汀类药物导致肌肉疼痛的原因。英属哥伦比亚大学的埃里克·罗尔夫森于2025年12月9日报道。
科学家们终于弄清了他汀类药物——这些挽救生命的降胆固醇药物——为何会意外引发部分患者的肌肉疼痛和无力症状。通过高分辨率冷冻电子显微镜技术，研究人员捕捉到他汀与关键肌肉钙通道之间的一种异常相互作用，这可能解释了这些副作用。新研究阐明了降胆固醇药物如何导致肌肉损伤，并指出了使这些治疗更安全的可能途径。
他汀相关肌肉损伤的分子原因
英属哥伦比亚大学的研究人员与威斯康星大学麦迪逊分校的同事合作，现已揭开这些副作用背后的生物学原因。他们上周在《自然·通讯》期刊上发表的研究结果，可能有助于指导开发不会引发肌肉问题的他汀类药物。
利用冷冻电子显微镜技术（该技术能以极高分辨率可视化蛋白质），研究团队观察了他汀如何与一种名为兰尼碱受体（RyR1）的关键肌肉蛋白相互作用。该受体控制肌肉细胞内的钙流动，仅在肌肉需要收缩时打开。然而，当他汀附着其上时，通道被迫持续开启，导致钙不断泄漏，从而可能损伤周围肌肉纤维。
“我们几乎能以原子级别观察他汀如何锁住这个通道，”英属哥伦比亚大学生物化学与分子生物学系博士后研究员、主要作者史蒂文·莫利纳罗博士表示，“这种钙泄漏解释了为何一些患者会出现肌肉疼痛，或在极端情况下发生危及生命的并发症。”
他汀如何结合钙通道
该研究考察了阿托伐他汀（一种最常用的他汀），但证据表明同类其他药物也可能产生相同效果。研究人员发现，三个他汀分子聚集在蛋白质的单一口袋内。第一个分子在通道关闭时连接，使其准备打开，而另外两个随后进入并完全推开通关。
“这是我们首次清晰看到他汀如何激活这个通道，”英属哥伦比亚大学生科研究所高级作者兼教授菲利普·范佩特格姆博士表示，“这是一个重大进展，因为它为我们设计不与肌肉组织相互作用的他汀提供了路线图。”
通过仅调整他汀分子中负责负面效应的部分，科学家可以在降低风险的同时保留降胆固醇的功能。
对患者安全和未来药物设计的意义
尽管严重的肌肉损伤仅影响全球2亿多他汀使用者中的一小部分，但肌肉酸痛和疲劳等较轻症状更为普遍，并常导致患者停止治疗。新发现有助于预防这些问题，提高对救命疗法的依从性。
该研究强调了先进成像技术在推动医学突破中的重要性。利用英属哥伦比亚大学医学院的高分辨率大分子冷冻电子显微镜设施，团队能够以非凡细节可视化他汀-蛋白质相互作用——将关于药物安全的基本问题转化为实用见解，可能塑造下一代疗法。
“他汀数十年来一直是心血管护理的基石，”范佩特格姆博士表示，“我们的目标是让它们更安全，使患者能够受益而不必担心严重副作用。”
对于依赖他汀的数百万人来说，这意味着更少的肌肉问题和更好的生活质量。
参考文献：“冷冻电子显微镜揭示他汀三联体对兰尼碱受体的顺序结合与激活”，作者史蒂文·莫利纳罗、卡门·R·巴尔迪维亚、赫克托·H·巴尔迪维亚和菲利普·范佩特格姆，2025年11月20日，《自然·通讯》。
资助：美国国立卫生研究院
【全文结束】
