他汀类药物被广泛用于降低心血管风险，但相当一部分患者会出现与肌肉相关的副作用，限制了其使用。新研究揭示了涉及肌肉细胞钙泄漏的先前未明确的机制，为这些症状发生的原因提供了见解。图片来源：Shutterstock
他汀类药物对肌肉细胞的隐藏效应可能解释了为什么有些患者无法耐受它们。
对数百万患者而言，他汀类药物是每日预防心脏病发作和中风的保障。但对于约十分之一的使用者，这些广泛处方的药物会带来意想不到的代价——持续的肌肉疼痛、疲劳和无力，严重时足以让患者完全停药。
来自哥伦比亚大学和罗切斯特大学科学家的新研究揭示了这一现象的原因。他们的发现指向肌肉细胞处理钙的机制出现故障，这为解释他汀类药物相关肌肉症状提供了更清晰的解释，并提出了预防这些症状的新方法。
他汀类药物通过阻断肝脏中产生胆固醇所需的酶来降低胆固醇，从而降低低密度脂蛋白（常被称为“坏”胆固醇）的水平。这有助于减缓或预防动脉粥样硬化——一种脂肪沉积在血管内壁并限制血液流动的疾病。尽管有这些益处，他汀类药物并非仅作用于肝脏。它们还会与全身其他蛋白质相互作用，包括在肌肉功能中起核心作用的蛋白质。
该蛋白质被称为兰尼碱受体1，位于肌浆网内——肌浆网是肌肉细胞内储存钙的网络。在正常情况下，RyR1严格控制钙的释放时间，使肌肉能够协调收缩和放松。由于钙信号对从走路到呼吸的几乎所有肌肉运动都至关重要，因此即使该系统的微小扰动也会产生显著影响。
可视化分子相互作用
研究人员以小鼠为模型，使用高分辨率冷冻电镜捕捉了他汀类药物与该通道的物理相互作用。该成像方法涉及快速冷冻生物样本并用电子束分析，以在分子水平上重建详细的三维结构。
研究团队发现，某些他汀类药物（包括辛伐他汀）能够以破坏通道稳定性的方式与RyR1结合。通道不再仅在需要时打开，而是变得“泄漏”，导致钙持续渗入肌肉细胞。过量的钙会直接损伤肌肉纤维，或激活开始分解肌肉的酶。
结果就是许多患者熟悉的症状范围，包括酸痛、痉挛、触痛和力量减弱。在更脆弱的个体中，尤其是那些携带RyR1遗传突变的患者，后果可能更严重。这些患者可能面临恶性高热（某些药物引发的危险体温飙升）或影响呼吸的膈肌功能障碍等并发症。
在罕见情况下，损伤会升级为横纹肌溶解症——肌肉组织破裂并将内容物释放到血液中，可能导致肾衰竭。另一种罕见但严重的反应是自身免疫介导的坏死性肌炎，免疫系统错误地攻击肌肉组织。
具有临床影响的广泛问题
这种钙泄漏机制可能无法解释所有他汀类药物不耐受的情况，但它提供了拼图的重要一块。美国约有4000万成年人服用他汀类药物，即使部分解释也可能产生广泛影响。
“我遇到过一些患者，他们被开了他汀类药物，但因为副作用而拒绝服用，”主要作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院的心脏病专家安德鲁·马克斯说。“这是患者停用他汀类药物最常见的原因，是一个需要解决的真实问题。”
这些发现开辟了两条有前景的前进道路。一种方法是重新设计他汀类药物，使其继续阻断胆固醇产生而不干扰RyR1。
另一种选择是直接保护肌肉细胞。在该研究中，研究人员在无法耐受他汀类药物的小鼠身上测试了一种名为瑞卡尔的实验性药物。这些化合物帮助稳定了钙通道，阻止了泄漏并减少了肌肉无力。
参考文献：“冷冻电镜揭示他汀三联体对兰尼碱受体的顺序结合和激活”，作者：Steven Molinarolo、Carmen R. Valdivia、Héctor H. Valdivia 和 Filip Van Petegem，2025年11月20日，《自然通讯》。
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