礼来公司已扩展其基因药物研发管线和能力，同意与Ascidian Therapeutics合作开发旨在治疗遗传性肾脏疾病的RNA外显子编辑器，这项合作可能为这家波士顿生物技术公司带来超过19亿美元的收入。
两家公司已同意启动一项全球研究合作，专注于发现和开发针对未公开的单基因肾脏疾病的治疗方法，并可选择扩展到其他靶点。
此次合作的核心是Ascidian的RNA外显子编辑器，该技术旨在修复导致疾病的遗传指令。单个RNA外显子编辑器可以解决跨越多个外显子的多种突变，从而同时编辑多个致病外显子。
Ascidian Therapeutics总裁兼首席执行官Michael Ehlers医学博士向GEN表示："这使我们能够一次替换多个外显子，一次处理数千个碱基，并利用内源性细胞机制。我们不是在编辑遗传密码中的字母，而是在千碱基尺度上重写整章内容。"
"这是一种非常通用的技术，可以解决相当广泛的遗传疾病，甚至可能超出这一范围，"他补充道。
由于只需要替换患病蛋白中的外显子，外显子编辑的有效载荷足够小，可以装入腺相关病毒(AAV)或其他病毒或非病毒递送载体，包括脂质纳米颗粒。
"The therapeutic is an AAV that expresses the designed RNA exon editor. The AAV infects the target cells. The episome of the AAV dwells in the nucleus and expresses this engineered RNA molecule, our exon editor, that then conducts the trans-splicing," Ehlers explained. "We very intentionally, across programs and things, really emphasized being a differentiated cargo company in designing these RNAs, and tried where we can to use precedented clinical delivery."
在DNA转录为RNA的过程中，非编码内含子通常被移除，而保留的外显子被剪接到一起形成可以翻译成蛋白质的信使RNA(mRNA)。突变会导致畸形蛋白质，从而引发疾病。
Ascidian的RNA外显子编辑器旨在通过该公司称为高度特异性结合域的方式与靶向前体mRNA结合。这些编辑分子以DNA构建体形式递送，并转录为无突变、仅含外显子的RNA，该RNA经过设计具有高度特异性结合域。
转剪接过程
通过一种称为前体mRNA转剪接的结合过程，外显子编辑器替换了致病外显子，从而产生Ascidian所说的在正确时间、正确细胞中以适当水平表达的野生型mRNA和蛋白质。
外显子编辑器旨在解决大基因或具有高突变变异的基因。
"还有其他优秀的靶点是显性基因，你可能不确定致病突变是显性是因为它们具有显性毒性获得功能表型，还是因为它是单倍体不足。RNA外显子编辑的好处在于，对我们来说这并不重要。我们只是用野生型替换序列，因此我们不必担心在这些情况下是否需要等位基因特异性敲低，或者是否有单倍体不足表型的风险，"Ehlers解释道。
Ascidian表示，外显子编辑方法代表了RNA治疗的重大变革，RNA治疗已见于包含反义寡核苷酸、作用于RNA的腺苷脱氨酶(ADAR)介导的编辑，以及应用于如COVID-19疫苗和体内嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法中的mRNA。
"Ehlers说："RNA外显子编辑确实非常不同，因为你可以靶向和避开RNA，而不是一次编辑一个碱基，而是一次改变大片序列，而且与DNA或RNA的许多其他编辑形式不同——并非全部，但有很多——不需要引入外源酶或外源蛋白质来进行编辑。"这使Ascidian能够利用RNA外显子编辑针对不同的一组疾病、不同的一组疾病基因，以及可能更大患者群体。"
例如，在肾脏疾病中，已知或疑似有60多种遗传疾病影响肾脏，超过350万美国人患有严重遗传性肾脏疾病。
"我不会说所有这些都可以治疗，但相当一部分可以，我们正在优先考虑一些明显重要的疾病，那些我们认为RNA外显子编辑特别适合解决潜在遗传病因的疾病，"Ehlers说。
未公开的靶点
Ascidian已授予礼来对未公开肾脏疾病靶点的Ascidian RNA外显子编辑技术的独家、靶点特异性权利。靶点数量也未公开。Ascidian同意领导发现和特定的临床前活动，而礼来同意负责额外的临床前工作、临床开发、生产和商业化。Ascidian表示，它保留了独立或与额外合作伙伴一起追求其他肾脏靶向目标的权利。
Ehlers表示，礼来合作源于与这家制药巨头进行的持续数年的对话，最初Ascidian讨论其研究，随着时间推移，对话变得更加关注两家公司开发他们同意合作的研究计划和项目。
"大约一年半前，我们开始更具体地讨论哪些可能是与礼来战略利益和能力相符的有趣领域，Ascidian在RNA生物学、剪接生物学和使用RNA外显子编辑方面的技术和专业知识可以应用，"Ehlers回忆道。
基因药物扩展
Ascidian的RNA研究和技术符合礼来近年来扩展基因药物的承诺。礼来于2021年在波士顿Fort Point区推出了7亿美元的基因医学研究所，作为推进基因和基因编辑疗法以及基于RNA和其他核酸的治疗策略的一部分。该研究所位于波士顿和纽约市运营，礼来拥有的神经科学基因治疗开发商Prevail Therapeutics就位于纽约市。Prevail于2021年以高达10.4亿美元的价格被收购。
一年后，礼来将与ProQR的RNA重点合作扩展为潜在近40亿美元的合作伙伴关系，以应用ProQR的RNA编辑Axoimer™平台针对肝脏和神经系统疾病。礼来还收购了另一家基因治疗开发商，以高达6.1亿美元的价格收购了专注于听力损失的Akouos，而去年礼来以高达13亿美元的价格收购了基因编辑治疗开发商Verve Therapeutics。
今年，在其众多收购和合作交易中，礼来于2月宣布计划以高达24亿美元的价格收购环状RNA细胞治疗开发商Orna Therapeutics，以推动细胞治疗的进步，并上个月以高达2.02亿美元现金收购了专注于非病毒DNA递送的药物开发商Engage Biologics。
在与Ascidian的最新合作中，礼来同意向这家生物技术公司支付高达19亿美元，包括未公开的预付款和与实现开发和商业里程碑相关的付款，以及全球商业销售的分级特许权使用费。
靶向斯塔加特病
Ascidian的网站披露了八个管线候选药物，其中最先进的候选药物是其唯一的临床阶段候选药物ACDN-01，这是一种首创的RNA外显子编辑疗法，旨在通过靶向其遗传病因来阻止斯塔加特病(Stargardt disease)或其他ABCA4视网膜病变的进展。
ACDN-01包含ABCA4 RNA的健康外显子副本，旨在替换ABCA4 RNA中含有突变的部分，从而在视网膜中创建健康的ABCA4 RNA。根据Ascidian的说法，这旨在产生正常的ABCA4蛋白，然后帮助清除眼睛中的有毒废物。FDA已授予ACDN-01快速通道(Fast Track)和罕见儿科疾病(Rare Pediatric Disease)认定。
"我预计这将是我们传递外显子编辑器的主要方式。尽管原则上，它可以对递送方法不敏感，它只是将RNA外显子编辑器有效地传递到细胞核中，进行靶向转剪接所需的任何方法。"
ACDN-01正在I/II期STELLAR试验(NCT06467344)中进行研究，这是一项开放标签、单次递增剂量的临床研究，评估当通过视网膜下递送给ABCA4相关视网膜病变参与者时，治疗候选药物的安全性、耐受性和初步疗效。上个月，Ascidian表示已完成STELLAR试验的成人剂量递增部分，并将研究扩展到12岁以上受试者。
"我们正在尽可能有效地推进这项工作，所以我说在未来几个月内，"当被问及扩展的时间时，Ehlers说。
Ascidian还在进行一项名为STARPATH(NCT06445322)的观察性预筛查研究，旨在识别5岁及以上患有斯塔加特病的儿童和可能有资格参加未来评估ACDN-01的临床试验的成年人。
ACDN-01是众多正在临床开发中用于治疗斯塔加特病的候选药物之一。这些候选药物包括基因疗法，例如：
- Ocugen的OCU410ST (AAV5-hRORA)，一种修饰基因疗法，使用腺相关病毒血清型5 (AAV5)递送平台将RORA (RAR相关孤儿受体A)基因递送到视网膜。
- SpliceBio的SB-007，一种双AAV基因疗法，旨在通过使用两个AAV血清型8 (AAV8)载体的蛋白质剪接内含子平台，在视网膜中恢复功能性全长ABCA4蛋白的表达，以克服传统AAV的大小限制，通过靶向光感受器细胞中的蛋白质转剪接重新构成生物活性ABCA4。
- VeonGen Therapeutics的VG801，一种双AAV基因疗法，由公司的vgAAV衣壳和vgRNA REVeRT大基因递送平台支持，递送全长功能性ABCA4基因。
单载体方法
Ehlers表示，ACDN-01将因其单载体递送方法而与其他基因疗法区别开来："我会说其他疗法，由于ABCA4基因的性质，它对于单载体中的基因替换来说太大了。所有其他疗法都必须使用双载体技术来尝试解决这个问题。"
"你可以想象单载体方法可能更简单、技术上更可行，"他补充道。"但当然，重要的是临床数据，所有这些项目都将在临床中展开。"
Ascidian的管线中还包括：一个处于先导识别阶段的第二个视网膜项目；四个从先导识别到先导优化阶段的神经和神经肌肉项目；以及两个处于先导识别阶段的未公开"其他领域"项目。Ascidian还与罗氏(Roche)合作，通过一项高达18.42亿美元的合作(初始支付4200万美元)，发现和开发针对未公开神经系统靶点的RNA外显子编辑治疗药物，该合作于2024年启动。
在两年的隐秘模式后，Ascidian于2022年由风险投资公司Apple Tree Partners (ATP)正式推出，该公司孵化了Ascidian并以5000万美元的A轮融资为其提供资金。Ehlers作为公司创始CEO领导了该孵化，然后担任公司董事会主席，Romesh Subramanian博士担任Ascidian的总裁兼CEO。在Subramanian离开公司后，Ehlers于2023年重返Ascidian领导层，当时该公司从ATP获得了4000万美元的A轮扩展融资，目标是为ACDN-01和其他管线项目提供资金。
自那以后，Ehlers表示，Ascidian已将其员工规模扩大到约40人。
"对于一家处于临床阶段的编辑公司来说，以9000万美元的股权融资进入临床并拥有40人左右的员工规模并非易事，我认为这得益于我们所拥有的专注力，以及我有幸与之合作的最优秀的科学团队之一，"Ehlers说。
"我们可能会在这里和那里进行一些小规模增长，以支持这项[礼来]合作，扩展技术，但我并不预期会有大幅增长，"他补充道。"我们已经建立了高效专注的公司，我们将继续坚持这一点。"
礼来的火热势头
Ascidian合作延续了这家制药巨头的收购和合作交易热潮，该公司因其重磅GLP-1受体激动剂药物tirzepatide(用于2型糖尿病的Mounjaro®和用于肥胖的Zepbound®)的销售而资金充裕。
今年到目前为止，礼来已经收购或正在收购10家生物技术公司，最近三家私人持有的传染病疫苗开发商以总计高达38.3亿美元现金的价格被收购——Vaccine Company高达15.5亿美元，Curevo高达15亿美元，LimmaTech Biologics高达7.8亿美元。
Ascidian合作是礼来本周宣布的第三项与生物技术公司的合作，另外两项合作总金额高达43.04亿美元，均与亚洲合作伙伴宣布。
首尔-based Hanmi Pharmaceutical表示，礼来已同意从其获得开发、制造和商业化sonefpeglutide(LAPSGLP-2类似物)，一种II期GLP-2受体激动剂的全球权利，韩国除外。Hanmi目前在全球II期试验(NCT04775706)中研究sonefpeglutide治疗短肠综合征(SBS)。
礼来同意向Hanmi支付7500万美元的预付款，以及与实现临床开发、监管批准和商业化里程碑相关的额外11.85亿美元付款，以及产品上市后销售的特许权使用费。
北京-based Haisco Pharmaceutical Group宣布与礼来达成许可和研究合作，开发多个未公开治疗领域的治疗方法。Haisco同意负责发现和识别最多五个"创新靶点"项目，而礼来同意领导IND推动研究、临床开发和商业化。礼来将获得某些项目的全球独家权利，以及其他项目在中国大陆、香港、澳门和台湾以外的全球独家权利。
礼来同意向Haisco支付高达8700万美元的预付款和近期付款，高达29.67亿美元的未指定里程碑付款，以及未来产品销售的个位数分级特许权使用费。
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