自愿性运动重塑了肠道菌群和色氨酸代谢，并对海马体——大脑的记忆中心——产生了影响。
当一只老鼠开始奔跑时，某些事情发生了。不单是明显的变化——心跳加快、肌肉升温、爪子敲击跑轮的节律声响——还有一些更安静的事情。一些从肠道昏暗的螺旋中开始，通过血液和生物化学，一路到达海马体——那个海马形状的细小组织，记忆在此形成，情绪在此扎根。一项新发表在《脑医学》（Brain Medicine）期刊上的研究，开始绘制这段隐藏的旅程。该期刊隶属于Genomic Press。研究人员发现的证据表明，运动刺激了肠道细菌与大脑之间的分子连接。
这项研究由爱尔兰科克大学解剖与神经科学系的Maria Giovanna Caruso和资深作者Yvonne M. Nolan领导，共同资深作者还包括Sarah Nicolas和Olivia F. O'Leary。他们观察了成年雄性Sprague-Dawley大鼠在八周内自由使用跑轮后，肠道菌群、循环代谢物以及海马体基因表达的变化。运动的动物平均每天跑5.24公里，而它们的久坐同伴则没有这个机会。出现的差异并非像骨折那样戏剧性——它们是细微的、层层叠加的，并且可能具有重大意义。
研究团队发现，运动降低了两种细菌属的相对丰度：Alistipes和Clostridium，这两者都与色氨酸代谢相关。色氨酸是一种必需氨基酸，是血清素的前体，因此是肠道到大脑信号传递中的重要分子。大部分色氨酸在肝脏中通过犬尿氨酸途径代谢，其余部分则由肠道微生物分解为色胺或各种吲哚衍生物——其中一些可以穿过血脑屏障——或血清素（但在肠道中产生的血清素无法穿过）。这种区别很重要，因为肠道微生物可能影响色氨酸在不同代谢途径（包括与大脑功能相关的途径）中的分配。通过改变菌群组成，运动可能改变神经活性信号。
利用粪便样本的16S rRNA基因扩增子测序（一种通过遗传特征识别微生物群落的技术），研究人员发现运动增加了微生物优势度（Berger-Parker指数：p=0.05），但没有增加丰富度（观察到的ASV：p=0.18），导致整体熵值下降（Shannon指数：p=0.05）。运动组和久坐组之间的β多样性显著不同（Bray-Curtis PERMANOVA，R²=0.148，p=0.001）。在属水平上，Clostridium的Log2倍变化为-4.05（p=0.001，q=0.06），Alistipes的Log2倍变化为-1.55（p=0.0007，q=0.06）。运动还增加了以体重归一化的盲肠重量，作者认为这可能与发酵增强有关。
研究人员随后进行了非靶向血清代谢组学分析。在474种符合差异丰度检验标准的代谢物中，有7种在两组间显著不同。其中，假定的色氨酸衍生物5-羟基色醇在运动大鼠中含量升高（β=1.06；p<0.05；FDR=0.01）。该化合物是血清素的代谢产物，当血清素通过还原途径（而非更常见的氧化途径生成5-羟基吲哚乙酸）代谢时产生。运动后血清中该物质丰度增加可能反映了外周血清素周转率升高，表明色氨酸代谢的一个分支发生了改变。作者指出一个注意事项：5-羟基色醇是在最低置信度注释水平（第3级）被识别的。
对差异丰度代谢物的通路分析支持了更广泛的模式。在显著富集的前10条通路中，包括色氨酸代谢以及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成。研究人员还发现Clostridium属丰度与血清中2-氧吲哚（一种吲哚衍生物）水平之间存在负名义关联（β=−0.18，p<0.05，FDR=0.2）。该关联在FDR校正后不再显著，作者将其视为提示性而非确定性结果。但这一发现指向了运动响应性肠道微生物与循环色氨酸代谢物之间可能的机制联系。
色氨酸衍生物如吲哚和氧吲哚是芳烃受体（AhR）的配体，AhR是一种转录因子，介导色氨酸代谢肠道微生物对神经元功能的影响。在海马体中，运动特异性地降低了背侧区域的AhR转录本水平（p=0.05），该区域主要参与记忆相关过程。腹侧海马体（与情绪更密切相关的区域）未出现显著变化。在两个海马体区域中，相关转录本（芳烃受体核转位因子Arnt或Cyp1a1）均未检测到统计学显著变化。
背侧海马体是空间记忆和情境记忆的中心。作者指出，他们的结果与先前的研究一致，即运动对成年雄性大鼠行为和成年海马神经发生的影响沿其纵轴分布，背侧区域尤其容易受到运动刺激的影响。
对肠脑模块（从KEGG直系同源推断的参与肠脑通讯的功能单元）的分析进一步强化了色氨酸这条线索。研究人员发现9个模块发生了显著变化（q<0.2），包括乙酸盐和谷氨酸合成增加，以及GABA减少。值得注意的是，色氨酸合成的肠脑模块在运动后增强。这一推断的功能分析表明，运动不仅与菌群组成变化相关，还与微生物组代谢反应的变化相关，这些变化可能对神经化学具有重要意义。
“AhR表达特异性地在背侧海马体减少，而非腹侧海马体，这一点特别有趣，”共同资深作者、科克大学解剖与神经科学系及APC微生物组爱尔兰教授Olivia F. O'Leary说。“这两个海马体亚区功能不同：背侧海马体更密切参与记忆，而腹侧海马体则与情绪和焦虑相关。我们观察到的区域特异性提出一种可能性：运动引起的肠道源性色氨酸代谢物变化可能优先影响与记忆相关的神经回路，不过需要行为学数据来证实这一点。”
作者承认，当前研究并未进行行为测试，并且确认AhR表达变化与海马体依赖性行为之间的相关性将巩固所观察到的运动诱导的背侧海马体AhR表达下降的功能作用。他们指出，虽然小鼠中敲除AhR已显示该受体负向调节海马过程（包括成年海马神经发生），但AhR也被认为对阿尔茨海默病神经病理学有不利影响，而且敲除模型与运动等刺激引发的生理反应不可比。他们还承认，这些发现可能不适用于成年雌性啮齿动物、更广泛的年龄范围或不同的运动模式。
16S rRNA基因扩增子测序有限的分类分辨率也限制了解释，因为同一属内的微生物物种可能对代谢功能有不同贡献。此外，5-羟基色醇在最低置信度注释水平上的识别是团队以透明方式呈现的一个注意事项。
“当我们看到Alistipes和Clostridium这两个在色氨酸代谢中具有确定作用的属都因运动而显著减少时，研究开始成形，”第一作者、科克大学解剖与神经科学系及APC微生物组爱尔兰的博士研究员Maria Giovanna Caruso说。“随后血清代谢组学告诉我们，运动动物的色氨酸代谢确实增强了，5-羟基色醇——一种血清素代谢物——是差异丰度化合物之一。将这些微生物变化与循环代谢物联系起来，再与海马体中的特定受体联系起来，使我们能够提出这是一个响应于运动的整合肠脑通路。”
剩下的是一幅连贯的图景。我们早就知道运动能改善情绪、增强记忆力。多年来我们一直怀疑肠道微生物群在脑健康中发挥作用。这项研究以严谨的方法和适当的结论约束，描绘了这两个事实如何可能相互连接。肠道不仅仅消化食物，它还在编写寄给大脑的化学信件。而运动，似乎改变了笔迹。
这项研究由爱尔兰研究署（原爱尔兰科学基金会）资助，资助编号SFI/FFP/6820。所有动物实验均根据爱尔兰健康产品监管局颁发的许可证进行，符合欧洲共同体理事会指令（2010/63/EU），并得到了科克大学动物实验伦理委员会的批准。
对于任何曾在散步后感觉更清晰、跑步后更平静、骑车一小时后更敏锐的人来说，这项研究提供了一个安静的革命性答案：一个从肌肉或肺开始、却在肠道——那个黑暗、拥挤、令人惊叹的沟通世界——中开始的分子解释。细菌注意到了你在动。然后它们告诉了你大脑。
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