摘要
阿尔茨海默病（AD）以渐进性认知衰退、严重脑萎缩和神经炎症为特征。我们开展了2a期随机双盲安慰剂对照试验，评估骨髓来源异基因间充质干细胞疗法laromestrocel治疗AD的安全性及对延缓临床进展、脑萎缩和神经炎症的效果。美国10个中心的参与者按1:1:1:1比例分为四组：1组（安慰剂组，每月输注4次，n=12）；2组（2500万细胞单次输注+三次安慰剂，n=13）；3组（每月输注4次2500万细胞，n=13）；4组（每月输注4次1亿细胞，n=11）。研究达到主要安全性终点：四组输注后4周内严重不良事件发生率无显著差异（1组0%，2组7.7%，3组7.7%，4组9.1%），未报告输注反应或淀粉样蛋白相关成像异常。39周时，laromestrocel组综合AD评分（CADS）、蒙特利尔认知评估和AD合作研究日常生活能力量表评分均优于安慰剂组。所有治疗组整体脑萎缩率降低48.4%（p=0.005），左侧海马体萎缩率降低61.9%（p=0.021）。海马体萎缩与简易精神状态检查评分变化显著相关（R=0.41，p=0.0075）。研究结果支持该疗法对轻度AD患者的安全性，并提示对脑萎缩和认知功能具有潜在疗效，建议开展更大规模临床试验。
主体内容
AD作为主要致痴呆性神经认知障碍，近期虽获批抗淀粉样蛋白单抗治疗，但其21.5%的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）风险和持续性脑萎缩等问题仍需新疗法。我们提出非淀粉样蛋白治疗策略，基于间充质干细胞（MSC）的促血管生成、抗炎和组织修复机制，在AD小鼠模型中验证有效性。前期I期试验已证实laromestrocel对轻度AD患者的安全性。本次2a期试验纳入49例患者，设三个剂量组，验证静脉输注laromestrocel的安全性及对抗疾病进展和脑萎缩的效果，并探索作用机制。
研究人群
2021年12月29日至2022年11月21日筛选120例轻度AD患者，最终50例入组。49例随机接受双盲治疗（意图治疗人群），1例4组患者未接受治疗。改良意向治疗人群（mITT）48例中：1组（安慰剂，n=12）；2组（2500万细胞单次输注，n=12）；3组（2500万细胞四次输注，n=13）；4组（1亿细胞四次输注，n=11）。基线时平均年龄74.1岁，女性占比55.1%，白人95.9%，西班牙裔75.5%。所有患者、护理人员及研究人员均对治疗分组设盲。
主要终点
研究达到主要安全性终点：四组输注后4周内治疗相关严重不良事件（TE-SAE）发生率无统计学差异（95%CI重叠）。治疗组与安慰剂组在总体不良事件、实验室检查、影像学异常等方面无显著差异。所有治疗组均未观察到输注反应或ARIA事件。laromestrocel单次和多次给药均显示良好的耐受性。
次要终点
预设的次要终点为39周时综合AD评分（CADS）变化。CADS基于AD合作研究日常生活能力量表、临床痴呆评定量表、AD评估量表认知子量表和左侧海马体积z评分计算。2组（2500万单次输注）与安慰剂组的CADS评分变化差异达0.38（95%CI -0.06-0.82，p=0.091），按预设标准（p<0.1）视为有效。按方案集分析，2组（p=0.086）和4组（变化0.44，p=0.09）均显示改善趋势。
探索性终点
所有治疗组在39周时蒙特利尔认知评估（MoCA）和简易精神状态评估（MMSE-2）评分均优于安慰剂组。2组MoCA评分改善具有统计学意义（p=0.009），整体治疗组比较亦显著（p=0.015）。4组ADCS-ADL评分改善达统计学意义（p=0.04），但ADAS-cog13未见显著差异。
脑结构变化
体积MRI显示：安慰剂组39周时出现显著脑萎缩，而治疗组各组均有改善。整体脑体积：3组降低57%（p=0.006），4组降低59%（p=0.009），整体治疗组减缓48.4%（p=0.005）。双侧海马萎缩：2组（p=0.029）和3组（p=0.028）改善显著，4组显示改善趋势（p=0.073）。双侧侧脑室扩大在3组右脑室（p=0.042）和整体治疗组（p=0.044）均显著改善。
神经炎症评估
扩散张量成像（DTI）的平均扩散率（MD）显示：安慰剂组前扣带回MD升高（p=0.011），提示炎症进展。各治疗组MD均下降，2组达统计学意义（p=0.048），提示laromestrocel具有神经抗炎作用。
生物标志物分析
可溶性TIE2（sTIE2）水平在治疗期间动态变化：3组治疗4周（p=0.01）、8周（p=0.02）和16周（p=0.045）时sTIE2水平显著低于安慰剂组，提示该疗法可抑制TIE2受体脱落并维持血管稳态。
事后分析
39周时双侧海马体积变化与MMSE-2评分变化显著相关（R=0.41，p=0.008），整体脑萎缩与MMSE-2评分变化亦相关（R=0.35，p=0.023），提示结构改变与临床改善相关。
讨论
本研究证实laromestrocel治疗轻度AD的长期安全性，与既往I期试验结果一致。与现有抗淀粉样蛋白单抗相比，该疗法无ARIA风险且可能通过神经血管和抗炎机制发挥互补作用。值得注意的是，在治疗期结束后23周（第39周）才观察到显著脑萎缩改善，提示具有持久治疗效应。
研究发现颞叶（尤其是海马）和额叶萎缩改善最显著，这与该区域早期病理进展一致。DTI数据显示扣带回MD降低，支持抗炎机制。sTIE2水平动态变化提示该疗法可能通过维持TIE2信号通路维持血脑屏障功能。剂量反应分析显示重复给药（3/4组）比单次给药（2组）效果更优，4组最高剂量显示最佳疗效。
研究局限性包括样本量较小、西语系人群占比高及未采用验证的CADS复合终点。未来需开展更大规模试验验证疗效。目前结果支持继续开发该新型AD治疗策略。
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