芝加哥——一项III期临床试验显示，在标准多发性骨髓瘤治疗方案中添加一种新型脑蛋白E3连接酶调节剂(CELMoD)药物，可显著改善复发或难治性疾病患者的无进展生存期(PFS)。
Dana-Farber癌症研究所的Paul Richardson博士报告称，在对来那度胺(瑞复美)和抗CD38抗体大多产生耐药的参与者中，美格利莫德联合卡非佐米(Kyprolis)和地塞米松的三联疗法使中位PFS达到18个月，而仅使用后两种药物的对照组仅为8.3个月(HR 0.48，95% CI 0.36-0.63，P<0.0001)。
Richardson在2026年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上的突破性研究发布会中表示："口服美格利莫德联合每周静脉注射卡非佐米可能成为复发/难治性疾病的新治疗标准，最重要的是，它可以在包括社区医疗在内的各种医疗环境中轻松使用。"
据Richardson介绍，这种三联疗法显著提高了缓解率，诱导了更深的缓解，与更优的第二次无进展生存期相关，且通过剂量调整和生长因子，其安全性可控。
'非常振奋人心'
Richardson的演讲是周五下午ASCO会议倒数第二个环节，但他向与会者保证这值得等待。
他表示："我知道我们快要到喝啤酒的时间了——承诺至少给你们带来一些非常振奋人心的消息"，并指出SUCCESSOR-2是首个涉及CELMoD药物的III期研究结果。
Richardson解释说，这种口服药物与脑蛋白结合的方式独特且比来那度胺或泊马度胺(Pomalyst)更有效，临床前研究显示它能增强骨髓瘤细胞杀伤能力，相比免疫调节药物(IMiDs)，它是一种更强效的免疫刺激剂。它还可以克服对IMiDs和其他药物类别的耐药性。
美格利莫德在骨髓瘤中的疗效已在多种情况下得到证实，包括三类药物耐药患者。该药物此前在已接受过B细胞成熟抗原(BCMA)定向CAR-T产品或双特异性药物治疗的患者中显示了50%的缓解率。
另一种用于复发或难治性多发性骨髓瘤的口服CELMoD药物iberdomide目前正在FDA审评中，预计8月做出决定。该药物效价较低，但旨在与疾病早期阶段的IMiDs联合使用。
Richardson表示，越来越多的患者在初始治疗阶段就接触四联疗法，因此当他们复发时，他们已经对抗CD38和来那度胺产生耐药或暴露，这限制了治疗选择。卡非佐米-地塞米松是这种情况下常用的治疗方案。
加利福尼亚大学旧金山分校的ASCO讨论者Ajai Chari博士指出，SUCCESSOR-2三联组的第二次无进展生存期有所改善(23.6个月对13个月；HR 0.53，95% CI 0.39-0.72)，"尽管对照组获得更多新型治疗的机会，特别是近30%的患者接受了CAR或双特异性药物治疗。"
关于治疗序列，他表示，作为一种现成疗法，美格利莫德可以在CAR T细胞制造期间成为有效选择。
SUCCESSOR-2详细信息
III期SUCCESSOR-2研究中的患者必须至少接受过一种包含来那度胺和抗CD38药物(如达雷妥尤单抗(Darzalex)或伊沙妥昔单抗(Sarclisa))的前期治疗。在剂量确定阶段后，该试验将288名参与者分配至美格利莫德(1 mg口服，每日一次，28天周期的第1-21天)联合卡非佐米和地塞米松组，191名分配至仅卡非佐米和地塞米松组。
Richardson表示，患者特征总体平衡良好。参与者中位年龄约为68岁，大多数为男性和白人，约30%为亚洲人。约四分之一有髓外疾病，约三分之一有经典高风险细胞遗传学。中位前期治疗线数为2(最多9线)，超过90%暴露于三类药物，近70%对抗CD38药物和来那度胺均产生耐药，不到10%接受过抗BCMA治疗或T细胞重定向治疗。
PFS是主要终点，Richardson指出美格利莫德的益处在所有预设亚组中均被观察到，包括年龄、前期治疗、耐药状态、细胞遗传学风险和髓外疾病存在与否。
在次要疗效终点方面，添加CELMoD药物提高了总体缓解率(80.2%对对照组的53.4%)和完全缓解或更优缓解率(26.7%对8.9%)，12个月缓解率分别为72%和54%。
总生存期数据尚不成熟，但呈良好趋势。在数据截止时，试验组死亡率为21.5%，对照组为26.7%(HR 0.79，95% CI 0.54-1.15)。
3-4级不良事件(AE)在美格利莫德组发生率为83.7%，对照组为56.5%，其中美格利莫德组中性粒细胞减少症发生率特别高(61.1%对9.1%)。Richardson指出，中性粒细胞减少症是美格利莫德预期的靶向AE，但可通过剂量中断/调整或粒细胞集落刺激因子管理。一名患者因中性粒细胞减少症停药。
CELMoD药物组中其他更常见的3-4级AE包括血小板减少症(39.2%对22.6%)、贫血(26%对15.1%)、白细胞计数下降(18.8%对3.8%)、肺炎(15.6%对5.9%)和静脉血栓栓塞(2.8%对0.5%)，而3-4级高血压在三联组中较少见(3.8%对对照组的9.1%)，这可能是由于三联组使用的卡非佐米剂量较低。
美格利莫德组报告的3级和4级感染分别为28.5%和5.6%，对照组分别为15.1%和0.5%。
Richardson表示，5级AE在美格利莫德组发生率为7.3%，对照组为4.3%，主要发生在疾病进展背景下。致命感染发生率分别为2.4%和1.1%。
Chari指出，AE未根据治疗时间进行调整，"因此我们会看到三联疗法中更多的AE，但幸运的是停药率没有显著差异。"
美格利莫德剂量减少发生率为42.4%，但相对剂量强度很高，达到83%。总体而言，美格利莫德组9.7%的患者因AE停止所有治疗，对照组为5.8%。
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