临床研究的阶段 - 创新药物 - 家医大健康移动端

描述

临床试验测试潜在医疗产品的阶段通常分为四个阶段。药物开发过程通常会在多年内经历所有四个阶段。当特别指明时，临床试验阶段在名称和罗马数字中都是大写的，例如"Phase I"临床试验。

如果药物成功通过I期、II期和III期，它通常会被国家监管机构批准用于一般人群。IV期试验是"上市后"或" surveillance"研究，用于监测多年的安全性。

临床试验阶段概要

阶段主要目标剂量患者监测典型参与人数成功率[3] 备注

临床前在非人类对象上测试药物，收集疗效、毒性和药代动力学信息无限制科学研究人员无受试者，仅体外和体内实验包括在模型生物体上的测试。也可能使用人类永生化细胞系和其他人类组织。

0期药代动力学研究；特别是药物的口服生物利用度和半衰期小剂量，亚治疗水平临床研究人员 10人通常可跳过直接进入I期。

I期在健康志愿者上进行剂量范围测试以评估安全性通常为亚治疗水平，但采用递增剂量临床研究人员 20–100名健康志愿者（癌症药物则为癌症患者）约52% 确定药物是否安全以进行疗效检查。

II期在参与者上测试药物以评估疗效和副作用治疗剂量临床研究人员 100–300名特定疾病患者约28.9% 确定药物是否具有任何疗效；此时，药物尚未被认为有任何治疗效果。

III期在参与者上测试药物以评估疗效、有效性和安全性治疗剂量临床研究人员和个人医生 300–3,000名特定疾病患者 57.8% 确定药物的治疗效果；此时，药物被认为具有一定效果。

IV期公众中的上市后监测治疗剂量个人医生寻求医生治疗的任何人不适用监测长期影响

临床前研究

临床前研究是本领域的主文章。

在对候选药物、疫苗、医疗设备或诊断测定进行临床试验之前，产品候选物会在临床前研究中进行广泛测试。这些研究包括体外（试管或细胞培养）和体内（动物模型）实验，使用广泛剂量的研究药物，以获得初步的疗效、毒性和药代动力学信息。这些测试帮助开发者决定候选药物是否具有科学价值，可进一步开发为研究性新药。

0期

0期是可选探索性试验的名称，最初由美国食品药品监督管理局(FDA)2006年关于探索性研究性新药(IND)研究的指南引入，现已普遍采用为标准做法。0期试验也被称为人体微剂量研究，旨在通过早期确定药物或成像试剂在人体中的行为是否如临床前研究预期的那样，从而加快有希望的药物的开发。0期试验的显著特点是向少量受试者（10至15人）给予单一亚治疗剂量的研究药物，以收集有关药物药代动力学的初步数据（身体对药物的作用）。

0期研究不提供安全性或疗效数据，因为其定义上剂量太低，不会产生任何治疗效果。制药开发公司进行0期研究以对药物候选物进行排名，决定哪种药物在人体中具有最佳的药代动力学参数，以便进一步开发。它们使决策基于相关的人体模型，而不是依赖有时不一致的动物数据。

I期

I期试验以前被称为"首次人体研究"，但该领域在1990年代普遍转向性别中立的"首次在人类中"这一表述；这些试验是人体测试的第一阶段。它们旨在测试药物的安全性、副作用、最佳剂量和配方方法。I期试验通常不进行随机化，因此容易受到选择偏差的影响。

通常，会招募20–100名健康志愿者的小型群体。这些试验通常在临床试验诊所进行，受试者可由全职工作人员观察。这些临床试验诊所通常由合同研究组织(CROs)运营，代表制药公司或其他研究者进行这些研究。

接受药物的受试者通常会被观察到药物的几个半衰期过去。此阶段旨在评估药物的安全性（药物警戒）、耐受性、药代动力学和药效学。I期试验通常包括剂量范围研究，也称为剂量递增研究，以找到最佳和最安全的剂量，并发现化合物毒性过高的临界点。测试的剂量范围通常为动物测试中造成伤害的剂量的一小部分。

I期试验通常包括健康志愿者。然而，在某些情况下也会使用临床患者，例如患有晚期癌症或HIV的患者，且治疗可能会使健康个体生病。这些研究通常在称为中央药理学单位的严格控制的诊所中进行，参与者在此接受24小时医疗监护。除了上述不健康的个体外，"通常已经尝试并失败于现有标准疗法的患者"也可能参与I期试验。志愿者会因其在志愿者中心花费的时间获得可变的不便费用。

在开始I期试验之前，赞助商必须向FDA提交研究性新药申请，详细说明从细胞模型和动物研究中收集的药物初步数据。

I期试验可进一步分为：

Ia期

单次递增剂量(Ia期)：在单次递增剂量研究中，向小群体受试者给予药物的单次剂量，同时观察和测试一段时间以确认安全性。通常，特定剂量下依次进入少量参与者，通常为三人。如果他们没有表现出任何不良副作用，且药代动力学数据大致符合预测的安全值，则剂量会递增，并给予新群体更高剂量。

如果在任何三名参与者中观察到不可接受的毒性，则通常在相同剂量下再治疗另外三名参与者。此过程持续到达到预计算的药代动力学安全水平，或出现难以忍受的副作用（此时认为药物已达到最大耐受剂量(MTD)）。如果观察到额外的不可接受毒性，则剂量递增终止，该剂量或前一个剂量被宣布为最大耐受剂量。这种特定设计假设最大耐受剂量出现在约三分之一参与者经历不可接受毒性时。此设计有多种变体，但大多相似。

Ib期

多次递增剂量(Ib期)：多次递增剂量研究调查药物多次剂量的药代动力学和药效学，关注安全性和耐受性。在这些研究中，一组患者接受药物的多次低剂量，同时在不同时间点采集样本（血液和其他液体）进行分析，以获取药物在体内处理的信息。随后，剂量会递增至进一步的群体，直至预定水平。

食物影响

一项短期试验，旨在调查进食前给药是否会导致身体对药物吸收的差异。这些研究通常作为交叉研究进行，志愿者在空腹和进食后分别接受两次相同的药物剂量。

II期

确定剂量或剂量范围后，下一个目标是评估药物是否有任何生物活性或效果。II期试验在较大群体（50–300名个体）上进行，旨在评估药物的效果，以及在更大群体的志愿者和患者中继续I期安全性评估。基因测试很常见，特别是当有代谢率差异的证据时。当新药的开发过程失败时，通常发生在II期试验中，此时发现药物不符合计划或具有毒性作用。

II期研究有时分为IIa期和IIb期。这两个子类没有正式定义，但通常：

IIa期研究通常是旨在找到最佳剂量并评估安全性的试点研究（"剂量确定"研究）。
IIb期研究确定给定剂量下药物在受试者中的效果，以评估疗效（"概念验证"研究）。

试验设计

一些II期试验设计为病例系列，展示药物在选定参与者群体中的安全性和活性。其他II期试验设计为随机对照试验，其中一些患者接受药物/设备，而其他人接受安慰剂/标准治疗。随机II期试验的患者数量远少于随机III期试验。

示例：癌症设计

在第一阶段，研究者试图排除几乎没有生物活性的药物。例如，研究者可能规定药物必须具有某种最低水平的活性，例如在20%的参与者中。如果估计的活性水平低于20%，研究者选择不再进一步考虑此药物，至少不在该最大耐受剂量下。如果估计的活性水平超过20%，研究者将增加更多参与者以获得对反应率的更好估计。一项用于排除20%或更低反应率的典型研究会招募14名参与者。如果在前14名参与者中未观察到反应，则认为该药物不太可能具有20%或更高的活性水平。增加的参与者数量取决于所需的精确度程度，但范围在10至20之间。因此，典型的癌症II期研究可能包括少于30人来估计反应率。

疗效与有效性

当研究评估疗效时，它考察在研究中特定描述的方式给予的药物是否能够影响所选人群（如没有其他持续疾病的癌症患者）感兴趣的结局（如肿瘤大小）。当研究评估有效性时，它确定治疗是否会影响疾病。在有效性研究中，必须按照实际临床实践中开出处方时的方式对待参与者。这意味着研究中不应设计任何旨在提高依从性的方面，超过常规临床实践中会发生的程度。有效性研究中的结局也比大多数疗效研究更具普遍适用性（例如，在有效性研究中患者是否感觉更好、减少就医或寿命更长，而在疗效研究中则是更好的测试分数或更低的细胞计数）。与疗效研究相比，有效性研究通常对要包含的参与者类型控制较少，因为研究者感兴趣的是药物是否对疾病患者群体产生广泛影响。

失败率

历史上，I期试验的成功率最低，失败率约为66%，主要由于不良反应和其他毒性问题。2022年的一项综述发现，约90%的药物候选物在I至III期过程中失败，主要原因是缺乏治疗效果、毒性、非特异性药物特性、战略规划不佳，以及认识到该化合物在商业上不会成功。

III期

此阶段旨在评估新干预措施的有效性，从而评估其在临床实践中的价值。III期研究是在大型患者群体（300–3,000人或更多，取决于所研究的疾病/医疗状况）上进行的随机对照多中心试验，旨在成为与当前"金标准"治疗相比对药物有效性的最终评估。由于其规模和相对较长的持续时间，III期试验是成本最高、耗时最长且最难设计和运行的试验，特别是在治疗慢性医疗状况的疗法中。慢性疾病或疾病的III期试验通常具有相对于干预可能在实践中使用的时间段较短的随访期。

通常的做法是，在适当的监管机构等待监管提交时，某些III期试验会继续进行。这使患者能够继续接受可能是救命的药物，直到该药物可以通过购买获得。在此阶段进行试验的其他原因包括赞助商尝试"标签扩展"（证明该药物对原始批准用途以外的额外类型患者/疾病有效）、获取额外安全数据或支持该药物的营销声明。一些公司将此阶段的研究归类为"IIIB期研究"。

虽然并非在所有情况下都需要，但通常预期至少有两个成功的III期试验，证明药物的安全性和有效性，才能获得FDA（美国）或EMA（欧盟）等适当监管机构的批准。

一旦药物在III期试验后被证明令人满意，试验结果通常会被合并成一份大型文档，包含对人和动物研究方法和结果、制造程序、配方细节和保质期的全面描述。这些信息的集合构成了提供给不同国家适当监管机构审查的"监管提交"。他们将审查提交内容，如果可接受，则给予赞助商批准销售该药物。

大多数在III期临床试验中的药物可以根据FDA规范，通过包含所有制造、临床前和临床数据的新药申请(NDA)进行销售，并附有适当的建议和指南。如果报告任何不良反应，药物需要立即从市场上召回。虽然大多数制药公司避免这种做法，但在市场上看到许多处于III期临床试验的药物并不罕见。

适应性设计

个别试验的设计可能在试验期间（通常在II期或III期）进行调整——以适应中期结果，使治疗受益、调整统计分析，或提前终止不成功的设计，这一过程称为"适应性设计"。例如2020年世界卫生组织的"Solidarity试验"、欧洲的"Discovery试验"和英国针对严重COVID-19感染住院患者的"RECOVERY试验"，每个试验都应用适应性设计，随着实验治疗策略的结果出现，快速调整试验参数。

正在进行的II–III期临床试验中的适应性设计可能缩短试验持续时间并使用更少的受试者，可能加速决定提前终止或成功，并协调特定试验在其国际地点的设计变更。

失败率

约90%的药物候选物在进入I期试验后失败。2019年一项对2005-15年间不同阶段和疾病临床试验平均成功率的综述发现总体成功率仅为5–14%。按所研究的疾病分，癌症药物试验平均成功率仅为3%，而眼科药物和传染病疫苗的成功率则为33%。使用疾病生物标志物的试验，特别是在癌症研究中，比不使用生物标志物的试验更成功。2010年的一项综述发现，约50%的药物候选物在III期试验期间失败或被国家监管机构拒绝。

对于疫苗，成功概率总体范围从非行业赞助候选物的7%到行业赞助候选物的40%。

各阶段试验成本

另见：药物开发成本

从实验室中发现具有药物潜力的分子，到经过多年建立获批药物的过程，通过临床前和临床研究所有阶段的总体开发成本约为20亿美元。

在21世纪初，美国单一诊所进行的典型I期试验费用范围从疼痛或麻醉研究的140万美元到免疫调节研究的660万美元。I期试验地点的运营和临床监测成本是主要费用驱动因素。

II期或III期试验花费的金额取决于众多因素，其中治疗领域和临床程序类型是关键驱动因素。II期研究的成本可能低至心血管项目的700万美元，而血液学试验可能高达2000万美元。

皮肤病学的III期试验成本可能低至1100万美元，而疼痛或麻醉的III期试验成本可能高达5300万美元。对2015-16年间获得美国食品药品监督管理局59项药物批准的III期关键试验的分析显示，中位成本为1900万美元，但一些涉及数千名受试者的试验成本可能高出100倍。

在所有试验阶段中，临床试验的主要费用为行政人员（约20%）、临床程序（约19%）和受试者临床监测（约11%）。

IV期

IV期试验也被称为上市后监测试验或药物监测试验，以确保药物、疫苗、设备或诊断测试的长期安全性和有效性。IV期试验涉及药物获得监管批准销售后的安全性监测（药物警戒）和持续技术支持。IV期研究可能由监管机构要求，也可能由赞助公司出于竞争（为药物寻找新市场）或其他原因（例如，该药物可能尚未测试与其他药物的相互作用，或对孕妇等特定人群，他们不太可能参与试验）而进行。安全性监测旨在检测在I-III期临床试验中不可能实现的更大患者群体和更长时间内可能存在的任何罕见或长期不良反应。IV期试验发现的有害影响可能导致药物从市场上撤回或限制使用；例如cerivastatin（商品名Baycol和Lipobay）、troglitazone（Rezulin）和rofecoxib（Vioxx）。