一组新药利用最近发现的"僵尸样"——即衰老——细胞的弱点，可能为癌症和与年龄相关的疾病带来新的治疗方法。这项来自医学研究委员会(MRC)医学科学实验室(LMS)和伦敦帝国理工学院的研究表明，衰老细胞处于一种危险的平衡状态，高浓度的铁和其他有害物质使它们面临细胞死亡风险，但它们通过过量产生一种保护性蛋白质来补偿这种风险，从而避免死亡。靶向这种防御机制可以去除它们的"盾牌"，可能用于治疗包括癌症在内的衰老相关疾病。这种方法可以补充现有治疗，为癌症患者带来急需的改善。
癌症的生长是由于细胞不受约束的分裂。但在大多数肿瘤中，有一部分细胞根本不分裂：衰老细胞。化疗通常会增加肿瘤中衰老细胞的比例，因为它旨在遏制快速增殖，但尽管这些细胞不会直接增加肿瘤的大小，它们以自己的方式造成破坏。衰老细胞也是纤维化等衰老条件的定义特征，它们通过分泌增加增殖、癌症扩散和不良免疫系统活动的分子来影响邻近细胞。因此，人们对开发直接靶向和杀死衰老细胞的药物（在癌症及其他领域）的兴趣日益增加。
MRC医学科学实验室的博士后研究员马里安托尼埃塔·达安布罗西奥(Mariantonietta D'Ambrosio)是发表在《自然·细胞生物学》(Nature Cell Biology)上的这项研究的主要作者，该研究揭示了一种在癌症中杀死衰老细胞的新方法。
"长期以来，衰老被认为是有益的，因为衰老细胞不会增殖，这是癌症的核心特征。正常的化疗会诱导衰老，阻止癌细胞增殖，因此肿瘤不会变大。但随着时间的推移，你也看到了衰老细胞的负面影响，因为它们分泌大量影响邻近细胞并诱导更多增殖、转移以及招募免疫系统的不良部分，这些会进一步加剧肿瘤的侵袭性。因此，我们试图找到一些能够杀死衰老细胞的药物。"——马里安托尼埃塔·达安布罗西奥，LMS博士后研究员
测试10,000种可能的药物
研究人员在寻找可能杀死衰老细胞的新药时进行了广泛搜索。他们与帝国理工学院药物化学系的同事合作，决定研究一类通常称为"共价化合物"的抑制剂。这些化合物可以与其靶标形成共价键，这可能导致抑制以前被认为无法药物靶向的蛋白质。他们将10,000种不同的共价化合物引入衰老细胞和正常细胞，寻找那些优先杀死衰老细胞的化合物，并将该药物归类为"衰老细胞清除剂"(senolytic)，即杀死衰老细胞的药物。
他们将结果缩小到四种有希望的化合物，并发现其中三种影响了一种特定的蛋白质：GPX4。GPX4在细胞中具有保护作用，帮助防止与高浓度铁和破坏性"活性氧物质"相关的细胞死亡类型——铁死亡(ferroptosis)。铁死亡最近才被揭示为衰老细胞的潜在弱点。
马里安托尼埃塔说："最近的论文已经显示了衰老细胞对铁死亡的这种倾向，但这是一种新的衰老脆弱性。这为我们提供了利用的机会。因此，现在有研究正在寻找通过铁死亡杀死细胞的衰老细胞清除药物。"
为了保护自己免受高浓度铁和其他导致铁死亡的物质的影响，衰老细胞具有高水平的GPX4。这就像预先服用止痛药以便继续在脚踝上奔跑；损伤和危险仍然存在，但立即的风险被绕过。移除止痛药会使疼痛难以忍受。同样，阻断GPX4的活性（正如筛选过程确定的药物所做的那样）会移除保护盾，使致命的铁死亡不可避免。
三种癌症模型中的改善结果
研究团队在三种不同的癌症小鼠模型中测试了他们的药物，并在每种情况下都看到了由于衰老细胞死亡而改善的结果。将此转化为患者可能对癌症治疗是一个巨大的帮助。
"在小鼠模型中，我们看到这些药物减小了肿瘤大小，并改善了生存率。现在我们需要了解对免疫系统的影响。这种改善是否也唤醒了免疫系统的'良好方面'(T细胞、自然杀伤细胞)，帮助杀死肿瘤？"LMS衰老小组负责人、资深作者赫苏斯·希尔(Jesus Gil)教授说，"一旦我们了解更多，下一步就是了解哪些癌细胞类型或特定患者可能对这种治疗有更好的反应。例如，如果接受化疗的患者过度表达GPX4，那么你可以将这种方法与现有药物结合使用，以提高疗效。"
这种方法为癌症治疗提供了一个急需的新视角，将衰老细胞确定为一个未被充分利用的靶标。马里安托尼埃塔说它有潜力改变治疗："靶向衰老对癌症治疗是一个巨大的机会，最终它可以作为化疗和免疫治疗的辅助角色。"
包括瑞士贝林佐纳的肿瘤学研究所(IOR)和德国图宾根大学M3研究中心在内的几家机构的研究人员也为这项研究做出了贡献。
D'Ambrosio, M., et al. (2026). Electrophilic compound screening identifies GPX4-dependent ferroptosis as a senescence vulnerability. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-026-01921-z.
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