第1期定期报告 - DAI（用同位素诊断阿尔茨海默病）
报告时间段： 2023年6月1日至2024年11月30日
项目背景和总体目标的摘要
铜(Cu)和锌(Zn)等生物金属在大脑正常功能中发挥着关键作用。这些金属的失调与神经退行性疾病有着内在联系。在阿尔茨海默病(AD)等疾病中，由于淀粉样β(Aβ)斑块的积累和聚集，大脑中的结合环境会发生变化。这些变化可能导致受影响区域中铜和锌的天然稳定同位素相对丰度发生可测量的变化，这一过程被称为同位素分馏。
大脑组织中的这些同位素变化可以通过各种生物过程转移到其他身体储存库，如血液成分。在ERC Pristine项目期间，主要研究者(PI)开发了高度敏感和精确的方法来分析这些金属的稳定同位素组成，包括铜和锌。这些方法已经使我们能够在多个阿尔茨海默病的小鼠模型中确认这一假设。特别是，我们还在一小部分死后人类脑组织中验证了这一假设，展示了地球化学和宇宙化学方法在医学科学中的应用。
基于这一基础，本项目旨在验证以下假设：
大脑中阿尔茨海默病进展过程中观察到的铜和锌同位素组成异常（先前在死后人类样本中已确认）也在体液成分的同位素组成变化中得到反映。
基于最近发现的人类脑组织中铜和锌同位素组成与Braak阶段（一种基于神经纤维缠结的阿尔茨海默病进展指标）相关，进一步假设体液中的同位素异常程度将与Braak阶段严重程度相对应，反映在脑组织中观察到的模式。
从项目开始到报告期结束所完成的工作和主要成果
在项目期间，我们研究了衰老对大脑铜(Cu)同位素组成演变的影响。我们的研究结果表明，正常衰老显著影响大脑的同位素组成，这一效应在研究阿尔茨海默病(AD)患者时必须予以考虑。这项工作已由博士生Esther Lahoud发表在《Metallomics》杂志上（Lahoud等，2024）。
随后，我们分析了来自健康个体和阿尔茨海默病患者的多个血清和脑脊液(CSF)样本中的铜和锌同位素组成。虽然在血清样本中未观察到显著变化，但我们在脑脊液样本中发现了一个明显的效果。这一发现表明，这种同位素方法可能适用于监测疾病进展。目前，这项工作正在准备发表。
超越当前技术水平的进展和潜在影响
在本项目中，我们首次测量了阿尔茨海默病(AD)患者脑脊液(CSF)中的铜(Cu)稳定同位素组成。我们的研究结果表明，阿尔茨海默病患者的脑脊液中铜同位素组成发生了变化，反映了疾病进展过程中大脑中淀粉样β斑块的形成。此外，我们证明脑脊液中的铜同位素组成有望成为阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样斑块积累的有价值生物标志物。这项工作突显了人类脑脊液中天然铜同位素作为阿尔茨海默病诊断生物标志物的潜力。
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