[图片说明] AMX光束线上的此类机器人有助于自动化实验并加快药物发现技术的筛选过程。图片来源：Roger Stoutenburgh/布鲁克海文国家实验室
现代医学在改善我们的寿命和生活质量方面发挥了重要作用。虽然许多治疗方法看似奇迹，但它们是漫长而严格的研究过程的结果。药物发现是一项特别耗时且成本高昂的活动，充满了复杂的挑战和劳动密集型的反复试验。
在这些研究中的许多案例中，科学家们在原子层面上重建蛋白质的3D图像，以确定潜在药物分子可能的结合位置和方式。3D图像帮助研发团队设计能够锁定蛋白质并改变其行为的药物。虽然这听起来很简单，但有时就像在没有参考图像的情况下拼接拼图，而且每一块合适的拼图都伴随着几块不合适的多余拼图。然而，当潜在治疗方法确实与临床靶点匹配时，可能会产生改变生活的结果。
为了使这一基本过程更快、更高效且成本更低，美国能源部(DOE)位于布鲁克海文国家实验室的科学用户设施——国家同步辐射光源II(NSLS-II)的科学家们正在试行一个新项目，该项目整合了一种称为基于片段的药物设计(FBDD)的尖端筛选技术。利用宏分子X射线晶体学(MX)，FBDD能够快速、经济高效地识别安全有效的候选药物。
该团队正在与其他同事和设施用户合作，希望创建一个有价值的资源来改进药物发现，这将是美国首个公开可用的此类资源。
什么是基于片段的药物设计？
在寻找新药物的过程中，科学家们依赖筛选策略来识别能够附着在疾病过程中涉及的特定蛋白质靶点上的候选药物。多年来，常用的方法是测试大量复杂的类药物分子库，看它们是否能与靶点强烈结合。这些库可以包含数千甚至数百万种化合物。维护和测试这些大型库会迅速推高筛选成本。
近年来，FBDD作为一种有前景的替代和互补技术获得了关注。这种方法不是使用大型分子(通常为500道尔顿或以上，道尔顿是单个碳-12原子质量的1/12)，而是从更小的化学片段(约100-300道尔顿)开始。由于结构更简单，这些片段让科学家能够更彻底地探索化学可能性。即使使用相对较小的库，研究人员也能筛选大范围的化学空间，从而找到有希望的起点，常常揭示出大型分子可能错过的结合新方式。
片段最初通常结合较弱，但它们具有显著的效率。由于其尺寸，它们可以逐步优化为更强、更有选择性的候选药物。这些蛋白质-片段复合物为设计具有改进特性的治疗药物提供了一个理想的切入点，在最终药物靶点上有定制空间。
"片段筛选不仅因其在寻找有意义的命中点方面的精确性而受到重视，还因为它简化了将这些命中点精炼成强效药物的过程，"NSLS-II高度自动化宏分子晶体学(AMX)光束线的光束线科学家Dale Kreitler表示。"当与MX等强大的结构工具配对时，基于片段的发现不仅能识别良好的起点，还能提供关于片段如何与其蛋白质靶点相互作用的详细见解。"
Kreitler正在领导项目的早期阶段。这一努力起源于布鲁克海文国家实验室和石溪大学的种子资助，与石溪大学药理科学教授Markus Seeliger合作。加入团队的还有博士后研究员Kaylen Meeks和光束线科学家Edwin Lazo，后者带来了自动化和机器人技术方面的专业知识，帮助塑造这一创新筛选方法的工作流程。
几乎可以自行运行的实验
该团队正致力于通过整合机器人技术、自动化和人工智能(AI)，消除处理样品和收获蛋白质晶体过程中涉及的许多手动步骤。他们还希望整理一个样本跟踪数据库，该数据库会根据每次实验的结果自动更新，以使数据归档和纳入AI模型更加高效。
"Lazo表示：'MX并不总是像现在这样成熟或自动化。通过产生高质量数据的可靠、稳健的自动化工作流程，找到成功候选化合物的机会增加，同时节省时间和金钱。NSLS-II是美国首批建立工具和专业知识来实现这一目标的设施之一。'"
将技术付诸实践测试
随着X射线晶体学FBDD在NSLS-II的建立，光束线工作人员已开始与NSLS-II用户社区的外部研究小组合作，开始在现实世界的研究问题中应用这一技术。其中一个项目是在最近一次合作实验的基础上出现的。包括Kreitler在内的一支大型多机构团队去年在《自然通讯》上发表了一项研究，确定了胆绿素IXβ还原酶(BLVRB)—一种参与血小板生成的酶—作为增加血小板生成的潜在治疗靶点。
通过计算机建模，该团队设计并合成了能选择性阻断BLVRB的新小分子。互补技术，如核磁共振光谱和MX，证实了两种不同类型的分子能够适配到酶的活性位点。在AMX光束线上，从与新抑制剂分子结合的BLVRB晶体获得的宝贵衍射数据帮助创建了这些详细模型。这一发现使团队能够识别并测试一种能以新方式帮助身体生成血小板的化合物。
"石溪大学医院血液学和肿瘤学医学博士、该研究的合著者Wadie Bahou表示：'开发策略来对抗化疗导致的血小板减少确实非常必要。目前没有FDA批准的药物来治疗这种类型的血小板减少症。通常，如果血小板计数过低，癌症患者必须中断或修改他们的治疗。我们很兴奋能参与如此具有临床相关性的研究。'"
虽然这项研究没有包含片段筛选，但它引发了立即的后续实验，将利用FBDD创建更好的起始化合物。这些化合物反过来可能更高效地确定有希望的候选药物。通过从更小的结构线索开始，而不是一次性测试大型复杂分子，这些实验不断进化，变得更加快速和高效。
当研究人员已经证明某种化合物与靶点的选择性结合并确认与靶点的结合产生所需的生物反应时，FBDD的另一个应用可能会出现。然而，如果他们测试的化合物表现出较差的生物利用度，他们必须重新回到起点以确定替代品。片段筛选提供了新的化学起点，科学家可以优化这些起点以提高生物利用度，同时保持特异性和生物效应。如果一个系列实现了靶点特异性，研究人员有很大机会用更好的化合物重复这一成功。
"Kreitler说：'这正是我们正在探索的工作类型。我们计划采用他们提供的BLVRB靶点，并尝试识别他们可以使用的额外起始化合物。这是一个非常有趣的项目和方法。药物发现的成功率众所周知很低，尤其是对小型公司而言，但FBDD方法是一种推动进步和提高成功几率的新方式。'"
期刊信息：《自然通讯》
关键概念：X射线衍射 X射线技术
由布鲁克海文国家实验室提供
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