摘要： 阿尔茨海默病长期以来被认为“不可成药”，因为其涉及的蛋白质（特别是β-淀粉样蛋白）是“无序的”——它们缺乏固定形状，传统药物无法附着。然而，一支研究团队在镜像中找到了解决方案。
通过设计一种合成的“右手性”蛋白片段（天然蛋白质的镜像），他们成功拦截并中和了β-淀粉样蛋白。研究表明，这些镜像分子像左手和右手一样贴合在一起，阻止了有毒蛋白质聚集成损害大脑的斑块。
关键事实
- 形状问题： 大多数药物像钥匙插入锁孔。由于β-淀粉样蛋白是“无序的”（不断改变形状），它就像一把不断移动锁孔的锁。
- 手性作为工具： 在自然界中，氨基酸几乎完全是“左手性”的。神户大学的研究人员创造了“右手性”版本，这些版本能特异性结合天然蛋白质。
- “握手”效应： 当右手性拦截器遇到左手性β-淀粉样蛋白时，它们形成稳定、锁定的结构。这使得β-淀粉样蛋白无法抓住其他蛋白质并形成斑块。
- 100%细胞存活率： 在鼠脑细胞培养中，仅β-淀粉样蛋白杀死了50%的细胞。当加入镜像蛋白后，细胞活力保持在100%，显示了该治疗的保护能力。
- 普遍潜力： 这种“理性设计”可应用于帕金森病和某些癌症中涉及的其他“不可成药”无序蛋白。
来源： 神户大学
理解蛋白质如何与其自身镜像相互作用，使神户大学的研究团队设计出一种小型镜像蛋白，它能失活阿尔茨海默病的致病因素——β-淀粉样蛋白。
阿尔茨海默病是由脑细胞中蛋白质失去天然形状并变得“无序”而形成的。主要涉及的蛋白质称为β-淀粉样蛋白。据认为，这种无序蛋白会附着在其他蛋白质上，使它们自身也变得无序，并共同形成抑制脑细胞功能的斑块。
神户大学生物化学工程师丸山龙夫（Tatsuo Maruyama）解释了靶向这些蛋白质如此困难的原因，他说：“我们在处理无固定结构的蛋白质方面存在差距。许多现有的药物设计策略依赖于明确的结构，当面对更灵活、更复杂的生物靶点（如β-淀粉样蛋白）时，我们对其局限性感到沮丧。”
解决这一挑战的关键思路来自材料科学。丸山说：“我们突然想到，可以用小片段镜像蛋白来捕获β-淀粉样蛋白，从而可能阻止β-淀粉样蛋白的聚集。”
蛋白质及其单个组分“氨基酸”理论上可以以两种形式存在，它们互为镜像，就像左手和右手，但在自然界中它们主要由一种形式组成。
众所周知，“左手性”短链和人工创建的“右手性”氨基酸短链可以相互作用并形成稳定结构，但此前缺乏利用这一机制的理性设计。
在科学期刊《化学——欧洲杂志》上，丸山和他的团队现在展示了一项对小型模型蛋白的系统研究，以找出哪些分子机制对于“左手性”和“右手性”蛋白质有效结合至关重要。
随后，神户大学研究小组利用这一新发现设计了一条短的“右手性”氨基酸链，该链能有效结合导致阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白，并且在测试条件下，该蛋白的抑制效果优于另一种目前有前景的候选药物分子。这种相互作用可以比作右手和左手贴合在一起，使左臂无法抓住其他东西。
“对我来说，这项研究最令人兴奋的方面是，镜像分子这一简单直观的原理——化学家称之为‘手性’——可以用作分子识别的设计工具。它将化学中的一个基本概念与生物学中一个极具挑战性的问题联系起来，”丸山说。
该小组还使用鼠脑细胞培养进行了测试，以了解他们的蛋白质在更接近生物条件下效果如何。首先，他们确保“右手性”拦截蛋白本身不会对脑细胞的活力产生负面影响。
然后，他们证明，当暴露于β-淀粉样蛋白时，细胞活力降至仅50%，而同时接受拦截蛋白的细胞没有表现出任何活力降低，证明他们的方法似乎有效。
无序蛋白也与其他疾病有关，如帕金森病和一些癌症。“由于它们的不稳定性，这类蛋白质一直被认为是‘不可成药的’，”丸山在解释其团队研究结果的更广泛影响时说。
因此，他们希望他们的方法能将药物开发从试错法加速到更系统、更理性的设计，从而产生一类新的治疗分子。丸山最后说：“这个结果感觉更像是一个起点，而不是终点。”
资助： 本研究由中谷生物医学工程测量技术振兴财团（资助号2022S230）、丰田物理化学研究所、则武·ヌクモリ基金会（资助号RS2408）、小柳财团、佳能基金会、铃木健纪念基金会、日本医疗研究开发机构（资助号24ek0109691、24ym0126808j0003）以及日本学术振兴会（资助号23H01774、23K13610）资助。研究是与近畿大学的研究人员合作进行的。
关键问题解答：
问：为什么使用“镜像”蛋白而不是普通蛋白？
答： 天然蛋白质是“左手性”的。如果送入另一个左手性蛋白质，它们通常只是互相滑过或聚集在一起。但“右手性”蛋白质与靶点形成了完美、稳定的“握手”。这是一种化学技巧，使科学家能够抓住正常药物无法捕捉的、滑溜的、变形的蛋白质。
问：这是否意味着我们可以“溶解”现有的阿尔茨海默病斑块？
答： 该研究侧重于抑制——阻止蛋白质首先形成那些有毒的团块。通过早期“捕获”这些片段，镜像蛋白阻止了导致脑细胞死亡的链式反应。
问：这比目前的阿尔茨海默病药物更安全吗？
答： 虽然仍处于早期阶段，但研究人员发现，镜像蛋白完全不会伤害健康的脑细胞。因为这些右手性蛋白质是合成的，并且对许多分解左手性蛋白质的天然酶“不可见”，它们可能实际上在体内停留更长时间，并且比传统候选药物更有效。
编辑说明：
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- 期刊论文已全文审阅。
- 我们工作人员添加了额外背景信息。
关于这项阿尔茨海默病研究新闻
作者： Daniel Schenz
来源： 神户大学
联系人： Daniel Schenz – 神户大学
图片： 图片致谢Neuroscience News
原始研究： 封闭获取。
“一种手性引导的分子识别策略用于靶向内在无序蛋白质”作者：Kenta Morita, Shiho Seguchi, Ayaka Hayashi, Haruhiko Miwa, Satoru Uchida, Kunihisa Sugimoto, Eri Chatani, Atsuo Tamura, Tatsuo Maruyama。发表于《化学——欧洲杂志》
DOI: 10.1002/chem.70889
摘要
一种手性引导的分子识别策略用于靶向内在无序蛋白质
一些肽序列已知与其对映体相互作用形成立体复合物。然而，立体复合物形成的序列依赖性条件尚未被充分阐明。
在这里，我们使用短三肽及其对映体对肽立体复合物进行了系统研究。通过混合水溶液中的聚集体形成来评估立体复合物形成，单晶X射线衍射揭示了外消旋晶体。疏水相互作用（苯丙氨酸残基之间）和静电相互作用（赖氨酸与C-末端之间）驱动了立体复合物形成。通过量热法、模拟和荧光分析进一步阐明了复合物形成的热力学和结构特征。基于这些见解，我们理性设计了一种D-肽（Ac-fffakr5-NH₂），用于靶向病理内在无序蛋白β-淀粉样蛋白42（Aβ42）的–FFAE–基序。该D-肽抑制了神经元样细胞中Aβ42的纤维化和细胞毒性，其效果优于临床候选肽药物RD2。这些发现确立了肽立体复合物作为构建序列靶向配体（即使针对内在无序蛋白）的可行策略。
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