交通不仅留下尾气。每一英里的行驶都会磨掉微小的轮胎橡胶碎片，当一种常见的轮胎化学物质与臭氧接触时，会转化为一种名为6PPD-醌(6PPD-quinone)的污染物。一项新研究表明，这种物质可能与阿尔茨海默病存在令人担忧的关联。
这项发表在《开放医学》(Open Medicine)上的研究是首个通过广泛的计算方法系统测试这种关联的研究。通过结合网络药理学、转录组学、机器学习、孟德尔随机化和分子对接技术，作者追踪了6PPD-醌如何与疾病相关的基因和蛋白质相互作用。
这一点很重要，因为接触这种物质似乎并不罕见。该化合物已在水、土壤、道路灰尘和人体生物样本中被检测到，表明普通交通污染可能是人们接触它的途径之一。
阿尔茨海默病是世界上最常见的神经退行性疾病。世界卫生组织(WHO)估计，全球约有5500万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病占60%至70%。这一总数预计到2050年将达到1.39亿人。
目前的治疗方法可以缓解症状，但无法阻止疾病本身。这促使研究人员将目光投向遗传学之外，探讨环境暴露是否也可能导致损伤。
污染物遇上脆弱的大脑
6PPD-醌源自6PPD，这是一种添加到轮胎中以保护橡胶不被分解的化学物质。一旦通过轮胎磨损释放并在环境中转化，它已经因其生态效应而引起广泛关注，特别是研究人员发现它能在环境相关浓度下杀死银鲑鱼(coho salmon)。
它的化学性质也使其在人体中值得关注。含醌化合物可以生成活性氧物种并修饰蛋白质，这两个过程与已知的阿尔茨海默病特征不太相符。大脑特别容易受到氧化损伤，因为它消耗大量能量且抗氧化防御能力有限。
该论文指出了另一个令人担忧的原因：早期研究显示，6PPD-醌可以在暴露后半小时内穿过小鼠的血脑屏障。如果它能到达中枢神经系统，问题就变成了它到达后可能产生什么影响。
为了研究这一点，研究团队首先搜索了6PPD-醌预测靶点与阿尔茨海默病相关基因之间的重叠部分。他们确定了92个共享靶点。从那里，他们将网络缩小到23个最核心的基因，这些基因似乎与这种关系最为密切。
这些基因并非随机散布在全身。更广泛的基因集在小肠等组织中富集，但核心靶点集中在大脑相关区域，包括皮层、杏仁核、下丘脑、基底神经节和前额叶皮层，以及周围神经组织。
五个基因脱颖而出
一些最强烈的信号指向了熟悉的阿尔茨海默病主题：炎症、氧化应激、异常磷酸化、细胞死亡以及神经元通信的突触损伤。
在核心靶点中，NFKB1、GSK3B和PIK3CA在蛋白质相互作用网络中排名为顶级枢纽基因。NFKB1表现最为突出。该研究的孟德尔随机化分析也支持NFKB1在脑组织中的表达与阿尔茨海默病风险之间存在潜在的因果关联。
研究的机器学习部分进一步完善了这一图景。使用XGBoost分类器和SHAP分析，研究人员确定了五个在区分阿尔茨海默病样本和对照组方面具有最高预测价值的基因：PTGS2、KIT、PIK3CA、NFE2L2和NFKB1。
每个基因似乎以不同方向推动模型。KIT、PIK3CA和NFKB1的高表达倾向于预测为阿尔茨海默病。PTGS2和NFE2L2的高表达则倾向于预测为对照组状态。
转录组学结果提供了更多支持。在两个独立的脑数据集中，NFKB1在阿尔茨海默病组织中往往较高，而GSK3B则较低。PTGS2也显示出表达改变，尽管在数据集之间并非完美一致的模式。来自人类蛋白质图谱(Human Protein Atlas)的蛋白质数据进一步证实，NFKB1和GSK3B在人类脑组织中表达，特别是在大脑皮层中。
损伤可能汇聚之处
作者认为，6PPD-醌可能通过几条相互连接的途径而非孤立的单一途径导致阿尔茨海默病。
其中之一是炎症。NFKB1是炎症反应的主要调节因子，NF-kappaB信号的持续激活长期以来与小胶质细胞激活和淀粉样蛋白相关病理有关。另一个是氧化应激，其中NFE2L2是抗氧化防御的关键调节因子，可能代表大脑试图补偿的一部分。
激酶信号传导也被确定为一个可能的压力点。GSK3B以其在tau蛋白过度磷酸化中的作用而闻名，而PIK3CA位于PI3K/AKT通路内，该通路有助于支持突触可塑性和记忆。该研究的富集分析将许多共享靶点与突触膜、突触后结构和神经递质相关功能联系起来，表明最终的损伤可能出现在脑细胞必须干净、持续通信的地方。
分子对接增加了另一部分证据。模拟表明，6PPD-醌可以与几种关键蛋白质结合，对PTGS2、NFE2L2、GSK3B、KIT和PIK3CA报告了相对较强的亲和力。NFKB1显示出中等强度的结合。这些仍然是模拟的相互作用，不是活体组织中发生情况的证据，但它们为未来的实验提供了一个合理的分子图谱。
研究团队还利用人类前额叶皮层组织的单核RNA测序数据集，在小胶质细胞中进行了计算机模拟扰动分析。GSK3B和NFE2L2产生了最大的预测转录效应，其中一些变化在阿尔茨海默病小胶质细胞中似乎比在对照组中略强。这种模式暗示疾病状态的细胞可能对干扰特别敏感。
研究能说和不能说的
论文对其局限性非常谨慎。这主要是一项计算研究，而非在人或动物中的直接暴露实验。脑转录组学数据来自死后组织，不测量任何个体的6PPD-醌暴露。其中一个数据集也仅包含12例阿尔茨海默病病例。
这意味着该研究并未证明交通污染会导致阿尔茨海默病，甚至无法证明6PPD-醌以模型预测的方式直接损害人类脑组织。它提供了一个框架，而非最终结论。
尽管如此，作者表示他们的工作"提供了6PPD-Q可能如何导致阿尔茨海默病发病机制的分子机制的首次系统表征"。
接下来的步骤虽然直接但并不容易。研究人员需要进行细胞研究、动物研究和人体组织工作，以测试这些预测的相互作用是否在生物学上真实。还需要进行流行病学研究，以回答最紧迫的公共问题：日常接触6PPD-醌是否会显著改变阿尔茨海默病风险。
研究的实际意义
如果这种联系成立，该研究可能会扩大研究人员和公共卫生官员对阿尔茨海默病风险的思考。它将注意力引向轮胎磨损污染，这是一种常见但不太明显的交通污染形式，可能通过空气、灰尘和径流接触到人群。
它还突显了一组基因和通路，可以帮助指导未来的实验室实验、暴露研究和可能的预防策略。
目前，这些发现最好被视为一个早期警告，表明一种广泛存在的污染物值得更密切的审查。
研究结果在线发表在《开放医学》(Open Medicine)杂志上。
原始故事《车辆轮胎磨损污染与阿尔茨海默病风险相关——影响全球超3000万人》发表在《新闻的更光明一面》(The Brighter Side of News)上。
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