背景
肥胖是一种复杂的代谢和神经认知障碍疾病，长期高脂西式饮食被证实会导致大脑功能长期损伤，尤其是前额叶皮质（PFC）。本研究提出洛卡塞林（选择性5-HT2C受体激动剂）与倍他司汀（组胺H1受体激动剂/H3受体拮抗剂）联用可能通过协同机制逆转肥胖相关的认知功能障碍。
方法
雄性Lewis大鼠通过饮食诱导肥胖（DIO）后，接受洛卡塞林（2 mg/kg）和倍他司汀（5 mg/kg）联合治疗30天。通过Y迷宫、新物体识别（NOR）和对象定位任务（OIP）评估认知功能，并采用体内电生理记录检测腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元活性。
结果
高脂饮食组大鼠在OIP任务中表现显著缺陷，而联合治疗组OIP得分较单药治疗组显著提高。电生理数据显示，肥胖大鼠VTA多巴胺能神经元自发活性降低，联合治疗后该活性显著恢复。值得注意的是，药物组合未显著降低体重或肥胖相关形态参数。
结论
洛卡塞林与倍他司汀联合治疗通过增强多巴胺信号传导改善肥胖相关的认知功能障碍，其机制可能涉及中脑皮质通路神经可塑性的调节。该疗法为肥胖相关神经认知障碍的干预提供了新的非精神兴奋剂策略。
关键发现
- 选择性认知损伤：高脂饮食仅导致对象定位记忆受损，而新物体识别和空间工作记忆未受影响，提示肥胖对认知功能的影响具有任务依赖性。
- 药物协同作用：低剂量洛卡塞林与倍他司汀联用通过激活5-HT2C受体及阻断H3受体，显著增加VTA多巴胺能神经元活性，其效应呈相加而非协同模式。
- 代谢与认知分离：联合治疗在未显著影响体重的情况下改善认知功能，表明药物组合通过独立于代谢途径的神经机制发挥作用。
机制探讨
研究发现，5-HT2C受体激活可增强多巴胺神经元放电，而H3受体阻断通过减少自抑制增加多巴胺释放。两药联用可能通过上调PFC多巴胺水平促进突触可塑性，从而改善认知表现。未来需结合微透析和分子生物学技术进一步揭示长期治疗对多巴胺合成、受体表达及转运体功能的调控机制。
局限性与展望
- 本研究未评估注意力等其他认知领域，未来需采用多维度任务全面验证药物组合的认知效应。
- 未考察药物反应的性别差异，限制了结果的普适性。
- 洛卡塞林因致癌风险已退市，但研究成果可指导新一代5-HT2C受体激动剂与组胺能药物的联合开发，规避潜在安全风险。
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