路易体痴呆（DLB）Entry - #127750 - DEMENTIA, LEWY BODY; DLB - OMIM - (OMIM.ORG)

#127750 路易体痴呆；DLB

替代标题；符号

路易体痴呆
弥漫性路易体病

本条目涵盖的其他实体：

弥漫性路易体病伴凝视麻痹（已包含）

阿尔茨海默病的路易体变异型（已包含）

表型-基因关系

文本

遗传学基础： 本条目使用数字符号（#），因为路易体痴呆（DLB）可由α-突触核蛋白基因（SNCA；163890）或β-突触核蛋白基因（SNCB；602569）突变引起。SNCA基因突变也可导致家族性帕金森病1型（PARK1；168601）和帕金森病4型（PARK4；605543）。APOE基因的ε4等位基因（107741）和细胞色素P450单加氧酶CYP2D6基因的B等位基因（124030）也与DLB有关。朊蛋白基因（PRNP；见176640.0017）突变已在1例DLB患者中发现。部分符合路易体病或痴呆诊断的患者存在LRRK2基因突变（609007），该基因与帕金森病8型（PARK8；607060）相关（Giasson et al., 2006; Ross et al., 2006）。一个携带PSEN2基因突变（600759.0009，通常与阿尔茨海默病4型AD4相关；606889）的家系，其临床和神经病理学表现符合DLB（Piscopo et al., 2008）。

描述

路易体痴呆（DLB）是一种神经退行性疾病，临床特征为痴呆和帕金森症，常伴有认知功能波动、视幻觉、跌倒、晕厥及对抗精神病药物敏感。病理上，路易小体的分布模式比通常观察到的帕金森病（见PD；168600）更为广泛。阿尔茨海默病（AD；104300）相关的病理改变和海绵样变也可能出现（McKeith et al., 1996; Mizutani, 2000; McKeith et al., 2005）。

临床特征

Ishikawa等人（1997）报道了两个无关的常染色体显性遗传弥漫性路易体病家系。A家系中，三代4例患者表现为帕金森症、垂直性眼球运动受限、进行性痴呆以及妄想或视幻觉，其中两人发展为抗精神病药恶性综合征（NMS）。S家系中有3例受累成员，其中1例经详细检查表现为帕金森症和进行性痴呆，后出现NMS。在S家系中，Ishikawa等人（2005）鉴定出PSEN1基因突变（104311.0032），未发现SNCA基因突变，表型介于DLB与伴有痉挛性截瘫的阿尔茨海默病之间（607822）。

Denson等人（1997）报道了来自两个近亲通婚家系的三代共10例路易体病患者，表型变异：4例仅表现帕金森特征，3例仅有痴呆，3例同时有帕金森症和痴呆，平均发病年龄62岁，连锁研究无定论。

Wakabayashi等人（1998）描述了一个日本家系，先证者61岁出现帕金森症，67岁开始痴呆；其叔父（也是丈夫）在帕金森症和痴呆分别持续7年和5年后于78岁去世；两个儿子分别在39岁和28岁出现类似帕金森症，后也出现晚发性痴呆。先证者、其叔父及一子的载脂蛋白E基因型为E3/4，另一子为E4/4，作者认为这是常染色体显性弥漫性路易体病。

Ohara等人（1999）报道了一个近亲结婚父母所生的三姐弟的家族性路易体痴呆病例，表现为进行性痴呆伴语言障碍（构音障碍、语言错乱、找词困难），两兄弟有帕金森症和认知波动，姐姐和其中一兄弟还有视幻觉，未发现SNCA、parkin（PARK2；602544）或UCHL1（191342）基因突变。

Graeber和Muller（2003）综述了DLB，称其为继阿尔茨海默病后第二常见的退行性痴呆。临床与AD不同：症状易波动，患者常出现视幻觉，但短期记忆相对保留；多达70%的患者有帕金森症，高达50%对抗精神病药的锥体外系副作用敏感。他们认为DLB是一种复杂疾病，遗传和环境因素均参与发病。

Ohtake等人（2004）报道了一例携带SNCB基因突变（602569.0002）的DLB患者，64岁起病，有3年轻度痴呆史，书写能力下降，额叶受累表现为执行功能和语言障碍，后出现抑郁、运动失用、帕金森症及听视幻觉，神经病理检查显示海马、杏仁核和黑质广泛路易小体，家族中多人可能以常染色体显性方式受累。

病理发现

Khachaturian（1985）对老年痴呆患者进行尸检系列研究，发现继阿尔茨海默病的老年斑和神经原纤维缠结之后，第二常见的病理改变是皮层下和皮层区域的路易小体。这类“路易体痴呆”患者的海马和新皮层老年斑数量也足以满足AD诊断标准。Hansen等人（1990）将此类患者称为“阿尔茨海默病的路易体变异型”，“弥漫性路易体病”则特指有脑干和皮层路易小体但老年斑数量不足AD诊断标准的患者。

Wakabayashi等人（1998）报告两例患者病理检查显示脑干、色素核神经元显著丢失伴路易小体，以及大量皮层路易小体和泛素阳性海马神经突起。Ishikawa等人（1997）研究的一例患者大脑皮层和脑干有神经元丢失、胶质增生及大量路易小体。Denson等人（1997）家系中的一例受累者大脑皮层和脑干也有神经元丢失、胶质增生及大量路易小体，并存在少量神经原纤维缠结和神经炎斑。Ohara等人（1999）的先证者神经病理显示大脑皮层和脑干大量路易小体，无神经原纤维缠结或神经炎斑。

Obi等人（2008）报道了一例日本PD伴晚发性痴呆患者的神经病理发现，该患者为SNCA基因重复（163890.0005）杂合子（Nishioka et al., 2006）。患者47岁出现典型左旋多巴反应性帕金森症，60岁开始记忆力减退、视幻觉及进行性认知下降，脑MRI显示双侧颞叶内侧萎缩，SPECT示额颞叶和枕叶低灌注，后卧床不起，67岁死于肺炎。尸检显示轻度额叶萎缩，黑质和蓝斑严重脱色素，黑质、蓝斑、迷走神经背核、杏仁核及海马CA2/3区严重神经元丢失，SNCA免疫染色显示大脑皮层、海马和脑干多处路易小体，根据DLB病理分类评为弥漫性新皮层型。

弥漫性路易体病伴凝视麻痹

Lewis和Gawel（1990）及Fearnley等人（1991）各报道了一例患者（分别为71岁和76岁），表现为痴呆、帕金森症以及水平和垂直性核上性凝视麻痹，最初诊断为进行性核上性麻痹（PSP；601104），尸检病理诊断均为弥漫性路易体病，路易小体位于与凝视控制相关的区域。

De Bruin等人（1992）报道了一名67岁男性，有帕金森症家族史，表现为核上性凝视麻痹，后出现帕金森症和智力障碍，最初诊断为PSP，但尸检病理显示弥漫性路易体病，新皮层和脑干有多处路易小体，并有少量神经炎斑和神经原纤维缠结。

Brett等人（2002）报道了两个同胞，60多岁起病，表现为帕金森症、痴呆和视幻觉，逐渐丧失能力，其中一人表现垂直性核上性凝视麻痹，另一人未检测；两例病理检查均显示弥漫性路易体病，后联合、内侧纵束嘴侧间质核和Cajal间质核（与垂直凝视相关区域）均有改变。

诊断

国际路易体痴呆联盟于1995年制定了DLB临床和病理诊断指南。导致痴呆的智力障碍是核心特征，认知功能波动、视幻觉和帕金森症运动特征为其他关键症状。脑干或皮层路易小体是必要的病理特征，但也可能存在其他病理改变（McKeith et al., 1996）。2005年指南更新（McKeith et al., 2005），增加了睡眠障碍、抗精神病药敏感性、功能性神经影像学显示纹状体多巴胺转运体活性降低以及病理分级。

发病机制

在路易体病（包括伴或不伴痴呆的帕金森病、路易体痴呆以及伴有路易体共病理的阿尔茨海默病）中，α-突触核蛋白在神经元中聚集成路易小体和路易神经突起。相比之下，在多系统萎缩（146500）中，α-突触核蛋白主要在少突胶质细胞中聚集成胶质细胞胞质包涵体（GCI）。Peng等人（2018）报道，GCI和路易小体中的病理α-突触核蛋白在构象和生物学上截然不同：GCI-α-突触核蛋白形成的结构更紧密，在种子接种α-突触核蛋白聚集方面的效力比路易小体α-突触核蛋白强约1000倍，这与多系统萎缩的高度侵袭性一致。GCI-α-突触核蛋白和路易小体α-突触核蛋白在接种α-突触核蛋白病理时无细胞类型偏好，这引发了一个问题：为什么它们在路易体病和多系统萎缩中表现出不同的细胞类型分布？Peng等人（2018）发现，少突胶质细胞（而非神经元）能将错误折叠的α-突触核蛋白转化为类似GCI的菌株，突出表明不同细胞内环境产生不同的α-突触核蛋白菌株。此外，GCI-α-突触核蛋白在神经元中传播时能保持其高播种活性。因此，α-突触核蛋白菌株由错误折叠的种子和细胞内环境共同决定。

分子遗传学

SNCA基因：

Zarranz等人（2004）报道了一个西班牙家系，采用严格标准诊断为常染色体显性帕金森病和路易体痴呆，神经病理显示皮层和皮层下区域弥漫性路易小体分布，分子分析发现SNCA基因突变（163890.0004）与疾病表型共分离。他们指出，由于PD和DLB在临床和病理学上存在重叠，两者之间的区分和/或关系难以辨别。

在Ishikawa等人(1997)报道的早发性帕金森病和痴呆日本家系中，Ikeuchi等人(2008)鉴定出SNCA基因重复(163890.0005)。三名患者为重复杂合子，一名为纯合子（拥有4个SNCA基因拷贝）。整个重复片段跨越5 Mb，包含至少10个邻近基因。纯合子患者发病更早、死亡更早，认知障碍更严重。

Uchiyama等人(2008)报道了一对日本母子，携带SNCA基因重复，表现为帕金森病和痴呆的变异特征。儿子在近50岁时出现明显帕金森症，数年后出现波动性认知下降、视幻觉和语言流畅性缺陷。母亲在72岁时较晚出现记忆障碍和波动性认知缺陷，后发展为轻度帕金森症和视幻觉。PET研究显示两名患者脑部弥漫性代谢低下，母亲的情况延伸至枕叶视觉皮层。Uchiyama等人(2008)指出，儿子和母亲的诊断分别符合帕金森病痴呆和路易体痴呆。

SNCB基因：

Ohtake等人(2004)在两名无血缘关系的路易体痴呆患者（其中一人有该病家族史）中，在SNCB基因中发现了两种不同的杂合突变(602569.0001; 602569.0002)。Ohtake等人(2004)推测，SNCB的改变可能损害其对毒性α-突触核蛋白原纤维形成的正常抑制作用，从而间接促进疾病发病机制。

PRNP基因：

Koide等人(2002)在一名55岁男性患者中发现了PRNP基因的杂合met232-to-arg突变(M232R; 176640.0017)，该患者表现为缓慢进行性痴呆、构音障碍、步态障碍和强直，但无肌阵挛或脑电图异常。患者初步诊断为克雅氏病(CJD; 123400)。但尸检脑部检查显示黑质和大脑皮层有许多路易小体，且缺乏朊蛋白免疫反应性，最终诊断为路易体痴呆。

基因关联：

Galasko等人(1994)分析了载脂蛋白ε-4等位基因(APOE4)在74名阿尔茨海默病受试者、40名阿尔茨海默病路易体变异型患者和8名弥漫性路易体病患者中的频率。APOE4等位基因频率在纯阿尔茨海默病中为39.6%，在阿尔茨海默病路易体变异型中为29%，在8名弥漫性路易体病患者中仅为6.25%。Galasko等人(1994)认为，这进一步支持了他们的结论，即路易体变异型中的痴呆是由阿尔茨海默病病变引起的，而弥漫性路易体病中痴呆的原因则不同。

Saitoh等人(1995)分析了由全部高加索样本组成的尸检系列中异喹胍4-羟化酶(CYP2D6; 124030.0001)的等位基因频率。其中44人患有路易体痴呆（定义为符合阿尔茨海默病的神经病理学标准，至少有一个路易小体，并且主要临床表现是痴呆而非帕金森病）。此外，还有83名患有纯阿尔茨海默病的对照者和37名患有非阿尔茨海默病痴呆的对照者。路易体痴呆中CYP2D6B等位基因频率为0.307，远高于纯阿尔茨海默病的0.163和非阿尔茨海默病痴呆的0.122。Saitoh等人(1995)提出，CYP2D6B等位基因是路易体病的风险因素，并且这可能有治疗意义。

Beyer等人(2008)在来自四种疾病（纯路易体痴呆、所谓的"常见"路易体病（也可看到淀粉样斑块）、帕金森病和阿尔茨海默病）患者的额叶皮层中，发现了SNCA、PARK2和synphilin-1 (SNCAIP; 603779)基因亚型的不同疾病特异性表达。数据表明，每种疾病都可以通过其自身的分子机制来表征，并且不同的分子机制可能导致相似的神经病理学变化的发展。

Goker-Alpan等人(2006)在35名路易体痴呆患者中的8人(23%)中发现了葡糖脑苷脂酶基因(GBA; 606463)的杂合突变。作者假设，突变的GBA酶可能发挥不同的、意想不到的作用，可能促进突触核蛋白病的发生。在57名欧洲路易体痴呆患者中，Mata等人(2008)在两人(3.5%)中发现了GBA基因的杂合突变：一名患者携带L444P突变(606463.0001)，另一名携带N370S突变(606463.0003)。作者估计，在欧洲血统的患者中，GBA突变在路易体病中的人群归因风险仅为约3%。

【全文结束】