炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）患者每天清晨都要面对持续不断的腹痛——这种疼痛让日常活动变得不可能完成。疼痛不仅是生理性的，更具有隐蔽性和社交隔离性，其持久性令人身心俱疲。多年来，科学家推测肠道细菌可能参与其中，但这种关联始终模糊不清——更像相关性而非因果关系。
纽约大学分子病理生物学家尼格尔·邦尼特（Nigel Bunnett, PhD）表示：“目前缺乏针对IBS或IBD疼痛的有效疗法。我们需要超越现有止痛药（如阿片类药物和非甾体抗炎药），这些药物疗效有限且可能产生危及生命的副作用。”要回应这一挑战，必须彻底改变对肠道微生物致痛机制的认知。
相距3000英里的两项发现
斯坦福大学微生物学家马修·博吉奥（Matthew Bogyo, PhD）领导的Cell Host & Microbe研究团队聚焦蛋白酶——细菌分泌的用于分解食物蛋白质的酶。其他研究者多在寻找细菌释放至血液的小分子代谢物，而博吉奥则开辟新方向：细菌是否将蛋白酶作为分子武器调控肠道疼痛与炎症？“我们知道细菌会分泌小分子调控人体内环境，我们推测它们可能也通过蛋白酶等酶类实现调控机制。”他说。
研究目标锁定PAR2受体——该受体位于肠道细胞和神经纤维上，可被细菌蛋白酶“切割”激活。激活后会直接触发疼痛信号、导致神经敏感化、引发炎症并造成“肠漏”。此前已知人体自身酶可激活PAR2，但细菌能否实现尚不明确。与此同时，邦尼特团队发现PAR2激活后会进入细胞内体持续发射疼痛信号，其“关闭开关”失效导致细胞陷入无限警报状态。
两组团队合作筛选200余种肠道菌株分泌物，结果令人震惊：“超过50种菌株能显著切割PAR2受体，”博吉奥指出，“测试菌株中超过四分之一具备直接激活疼痛受体的酶系统，表明这种细菌-宿主信号机制远比先前认知更普遍。”
其中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）活性尤为突出。这种常见肠道菌被博吉奥称为“致病共生菌”——其性质随环境变化。通过分子探针锁定元凶：BFP1蛋白酶（仅存在于脆弱拟杆菌的新型酶）。博吉奥将其比喻为“沉睡病原体”：“肠道菌群如同维持秩序的‘警察’，一旦菌群失衡（如抗生素消灭有益菌或炎症破坏生态），这些‘不良分子’就会占据主导。”
纳米技术解决方案的工程突破
面对细菌引发的疼痛级联反应在细胞内体持续激活的难题，邦尼特与博吉奥（两人合作超20年）联合纽约大学和哥伦比亚大学的纳米工程师开发新型递药系统。传统纳米载体旨在让药物逃离内体，但研究者反其道而行：故意将PAR2阻断药物困在内体中，使纳米颗粒成为“特洛伊木马”，直接在内体形成药物仓库精准抑制受体。
小鼠实验效果显著。邦尼特表示：“纳米包裹药物实现强力持久的疼痛抑制……且药物滞留肠道而非全身扩散，有望大幅降低副作用。”若临床转化成功，将诞生首个非成瘾性肠道止痛药。更值得注意的是，该内体靶向技术已拓展至神经痛、偏头痛和癌痛领域，有望成为慢性疼痛治疗通用平台。
肠道中的微观博弈
博吉奥发现肠道存在“微观博弈”：某些细菌通过破坏肠道屏障制造氧气以争夺生存空间，其蛋白酶激活PAR2；另一些菌株却分泌关闭PAR2的蛋白酶充当“和平卫士”。研究团队已鉴定出产生促痛与抑痛蛋白酶的候选菌株。“设想工程益生菌持续分泌灭活受体的酶，就能提供长效治疗，”博吉奥强调，“这些细菌酶能永久灭活受体，潜力巨大。”
前路展望
邦尼特坦言：“微生物组研究历经25年才阐明PAR2受体机制及有效抑制方法。治愈小鼠疼痛容易，治愈人类疼痛困难。”纳米药物需通过药物与载体的双重审批，益生菌疗法虽推进较快但仍需严格验证。但对数百万慢性腹痛患者而言，这项基于分子精准的突破提供了久违的切实希望。
PNAS研究获美国国立卫生研究院（NIH）、国防部及武田制药国际资助。邦尼特是内体治疗公司创始人，其实验室部分研究获武田制药资助，但声明无利益冲突。Cell Host & Microbe研究由NIH和武田制药支持。
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