慢性阻塞性肺疾病患者中未诊断的冠状动脉疾病 - 心脑血管

摘要

背景：冠状动脉疾病（CAD）常与慢性阻塞性肺疾病（COPD）并存，但由于呼吸困难、胸部不适等症状常被归因于肺病，导致CAD可能未被充分识别。我们假设即使在缺乏典型心绞痛症状的情况下，COPD患者中冠状动脉疾病的患病率也很高。方法：本研究旨在检测COPD患者中的CAD。我们进行了一项单中心观察性研究，纳入76名既往无已知心血管事件的患者。根据标准临床指征，采用三种方法检测缺血性心脏病：冠状动脉造影、冠状动脉CT及胸部CT钙化评分分析。结果按病变严重程度和血管受累情况进行分类。结果：大部分COPD患者存在先前未诊断的动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（78%）。然而，大多数检测到的疾病为非阻塞性动脉粥样硬化（56%），而约三分之一的患者存在严重狭窄（32%）。单支血管病变占37%，其余患者表现为多支血管受累。尽管如此，仅少数患者有典型心绞痛症状（11.8%），最常见的主诉为劳力性呼吸困难（50%）。未接受吸入性糖皮质激素治疗的患者更易出现广泛性冠状动脉疾病（χ²(6)=14.228，p=0.027）。结论：这些发现支持我们的假设，即COPD患者中动脉粥样硬化性冠状动脉疾病常被低估。含ICS的治疗方案似乎与较少的冠状动脉受累相关，但该观察结果应谨慎解读。

关键词：冠状动脉疾病；慢性阻塞性肺疾病；吸入性糖皮质激素治疗

引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见、可预防且可治疗的疾病，其持续存在的呼吸道症状会因周期性急性加重而恶化。冠状动脉疾病（CAD）源于冠状动脉内的动脉粥样硬化病变。COPD和缺血性心脏病是最常见的疾病，位列三大主要死亡原因之一。在慢性阻塞性肺疾病患者中，冠状动脉疾病常与之共存，导致生活质量更差、住院率增加以及死亡风险更高。CAD是COPD患者的主要死亡原因之一。衰老和吸烟等共同危险因素促使两种疾病的发生，但二者并非仅共享危险因素。近年来，已发现复杂的相互作用，但其潜在机制尚不明确。缺血性心脏病与COPD之间的重叠症状（如运动耐量降低、呼吸困难和胸部不适）使鉴别诊断变得困难，并导致诊断延迟。当前的心血管风险分层低估了COPD患者的缺血风险，因为风险评分工具是基于一般人群数据开发的。尽管CAD在任何疾病严重程度下都很常见，但在临床实践中其识别常被延迟或遗漏。

若干未解决的问题需要进一步研究。肺科医生和心脏病医生之间的密切合作可实现更准确的诊断和更有效的治疗计划。COPD本身被认为是一个独立的心血管危险因素，应纳入未来的心血管风险评分工具。有必要开发新的风险分层工具，以便在这一人群中早期检测缺血性心脏病。需要进一步研究以开发改善两种疾病的靶向治疗。

鉴于早期检测的重要性，我们旨在调查COPD患者中CAD的患病率。我们的研究假设是，这一人群中冠状动脉疾病常被漏诊。

材料与方法

2.1. 研究设计

我们于2025年2月开始在我院对连续患者进行筛查。我们将中度和重度COPD患者纳入临床研究。纳入标准为确诊COPD，且既往无任何已知心脏疾病病史，但高血压除外。COPD诊断基于全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD）指南，需要经肺功能测定确认不可逆的气流阻塞。排除标准包括既往已知的心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）手术、支气管哮喘、肺移植、正在进行的急性COPD加重、肺部肿瘤、限制性肺疾病以及年龄≤18岁。所有患者均签署书面知情同意书，研究获得当地伦理委员会批准。在肺科护理期间，患者定期接受肺功能测定、完成COPD评估测试（CAT）问卷，高危患者进行胸部CT扫描。

在本研究中，我们获取了病史、进行了体格检查，并开展了详细的心脏病学评估。进行血压测量、12导联心电图和6分钟步行试验。进行全面的实验室检测，包括代谢、炎症和心脏生物标志物。除了日常实践中使用的标准超声心动图测量外，我们还使用斑点追踪超声心动图进行心房和心室应变分析，并使用专用软件进行左右心室3D测量。所有检查均使用Philips Epiq 7超声系统。

采用三种方法检测冠状动脉疾病：冠状动脉造影、冠状动脉CT血管造影以及胸部CT的钙化评分评估。

采用反映常规临床实践的分步诊断算法评估冠状动脉疾病。

根据症状、年龄、性别、心血管危险因素和合并症，依据欧洲心脏病学会（ESC）慢性冠脉综合征指南确定临床验前概率，同时在临床决策中也考虑心电图和超声心动图结果。临床可能性极低或低的患者，进行基于近六个月内胸部CT的视觉冠状动脉钙化评估。胸部CT钙化结果使用目测冠状动脉钙化评分记录，分为无冠状动脉钙化、轻度、中度或重度钙化。中度阻塞性CAD可能性的患者进行心电门控冠状动脉CT血管造影（CCTA）。由放射科医生评估动脉粥样硬化斑块的存在和狭窄严重程度，分为无狭窄、轻度（<50%）、中度（50-69%）或重度（≥70%）直径狭窄。高或极高临床可能性的患者，由介入心脏病医生进行有创冠状动脉造影。评估所有主要心外膜血管，包括左主干（LM）、左前降支（LAD）、回旋支（Cx）和右冠状动脉（RCA）。狭窄严重程度根据目测直径减少百分比相对于参考血管直径分级为无狭窄、轻度（<50%）、中度（50-69%）或重度（≥70%）。当单纯血管造影无法明确确定病变严重程度时，使用生理学评估（FFR和/或iFR）支持病变意义并指导血运重建决策。下游检测遵循预设路径。冠状动脉CT血管造影上模棱两可或中重度结果促使进行有创冠状动脉造影。CCTA上存在的轻度狭窄被视为最终诊断结果，根据最小侵入性原则不进行有创冠状动脉造影。当胸部CT提示轻度或中度冠状动脉钙化时，建议进行冠状动脉CT血管造影，而重度钙化患者则转诊进行有创冠状动脉造影。接受胸部CT的患者中，无冠状动脉钙化被归类为“无CAD证据”且不触发进一步检测。然而，无冠状动脉钙化并不能排除非钙化斑块，因此胸部CT组中CAD患病率可能被低估。

冠状动脉疾病定义为在任何检查方式上存在冠状动脉粥样硬化的证据、胸部CT上的冠状动脉钙化、冠状动脉CT血管造影上的斑块/狭窄，或冠状动脉造影上的任何狭窄。严重程度根据诊断过程中获得的最严重结果进行分类。为进行各检查方式之间的统一分析，我们将解剖学意义上的阻塞性CAD定义为狭窄程度≥50%，中度（50-69%）和重度（≥70%）。轻度狭窄（<50%）分类为非阻塞性动脉粥样硬化。冠状动脉疾病的累及范围根据受累主要心外膜血管数量分为单支、双支或三支血管病变。

本研究遵循STROBE报告指南；完成的STROBE清单见补充材料。

2.2. 统计分析

数据记录于Microsoft Office Excel，统计分析使用SPSS Statistics 29版（IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行。

连续变量以均值±标准差报告。在检验差异前，通过Shapiro-Wilk和Kolmogorov-Smirnov检验评估数据分布。正态分布变量应用独立样本t检验，非正态分布数据使用Mann-Whitney U检验。

分类变量以绝对数和百分比表示，并酌情使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。

p值<0.05视为具有统计学显著性。

结果

共有76名符合纳入标准的患者纳入我们的前瞻性临床研究，其中39名中度COPD（GOLD A和B）和37名重度COPD（GOLD E）。两组数据见第一个表格。

两组在缺血性心脏病主要危险因素（如年龄、男性、血脂异常、糖尿病、高血压和吸烟）方面无显著差异。

30名CAD预期风险高的患者进行了冠状动脉造影。29名患者进行了冠状动脉CT血管造影，17名患者进行了胸部CT的视觉钙化评分分析。根据诊断结果，7名患者在冠状动脉CT血管造影后进行了有创冠状动脉造影。胸部CT发现一名患者存在严重冠状动脉狭窄，随后进行有创冠状动脉造影。此外，3名胸部CT显示轻度钙化和1名显示中度钙化的患者被建议进行冠状动脉CT血管造影。各诊断步骤的患者数量总结于图3。

最终，38名患者进行了冠状动脉造影，26名患者进行了冠状动脉CT，12名患者进行了胸部CT的视觉钙化评分评估。在仅通过胸部CT目测冠状动脉钙化评估的患者中，未检测到冠状动脉疾病。在行冠状动脉CT血管造影的亚组中，11.5%无可见冠状动脉疾病，88.5%表现为轻度非阻塞性冠状动脉狭窄。在转诊有创冠状动脉造影的患者中，5.3%无冠状动脉疾病，26.3%有轻度狭窄，18.4%有中度狭窄，50%有重度CAD。

我们在59名患者（占78%）中确认存在动脉粥样硬化性冠状动脉疾病。在中度COPD患者中患病率为77%，重度COPD患者中为78%。左主干受累占8.9%，LAD占53.6%，Cx占30.1%，RCA占46.4%。关于血管内病变分布，冠状动脉疾病主要累及所有主要心外膜血管的近段。LAD病变最常见于近段（63.6%），其次为中段（33.4%），远段受累罕见（3%）。Cx狭窄局限于近段（55.6%）和中段（44.4%），未观察到远段病变。同样，RCA中大多数病变位于近段（59.3%）和中段（37.0%），远段受累仅占3.7%。

尽管如此，仅少数患者有典型心绞痛症状。最常见的主诉是劳力性呼吸困难（50%），非典型胸痛占26%，12%无症状，典型劳力性心绞痛占12%。

比较中度与重度COPD患者时，CAD严重程度分布无显著差异（χ²(3)=1.308, p=0.727）。各分类间可观察到轻微视觉差异（图4）。相反，两组间冠状动脉疾病累及范围存在显著差异（χ²(3)=10.565, p=0.014），中度COPD患者更严重（图5）。

COPD治疗（包括LABA/LAMA、LABA+LAMA和ICS+LABA+LAMA）与CAD严重程度也进行了比较。冠状动脉狭窄程度与这些药物类别的使用之间无统计学显著关联（χ²(6)=4.501, p=0.609）（图6）。然而，在COPD用药组之间，冠状动脉疾病累及范围存在显著差异（χ²(6)=14.228, p=0.027）（图7）。在LABA/LAMA和LABA+LAMA组中，三支血管病变的患病率最高，而ICS+LABA+LAMA组则明显转向单支和双支血管受累。

讨论

超过80%的COPD患者至少患有一种慢性合并症，其中心血管疾病患病率最高。COPD患者最常见的死亡原因是呼吸系统或心血管疾病，约39%的死亡归因于心血管疾病。在我们的COPD人群中，动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的发生率很高，我们在约五分之四的患者（78%）中证实了该疾病。相比之下，既往研究报告的患病率为7%至33%，但仍缺乏高质量证据。不同研究报告的CAD患病率差异部分由病例定义和诊断策略的异质性解释。在本研究中，冠状动脉疾病定义为任何可检测到的冠状动脉粥样硬化，而既往报告常关注临床显性或阻塞性疾病。此外，许多早期研究中，CAD识别依赖于心血管风险驱动的检测或行政数据。已知当前的心血管风险分层工具低估了COPD患者的心血管风险，这可能导致常规临床实践中的漏诊。相反，本研究中所有患者均作为结构化诊断工作的一部分接受了冠状动脉影像学检查。

急性冠脉综合征（ACS）可能是COPD患者冠状动脉疾病的首发症状。已证实COPD加重会增加心血管事件的风险。这种风险增加尤其在加重后的最初30天内，但持续至加重后一年仍显著升高。这些发现引发了一个问题：是否应考虑对COPD患者进行早期心血管筛查。CAD与COPD的重叠症状使鉴别诊断困难并导致诊断延迟。呼吸困难、胸闷、疲劳和运动耐量降低等症状对两种疾病都很常见。许多已确诊的COPD患者可能仅将其呼吸道症状恶化归因于肺部疾病。我们的患者中仅12%有典型心绞痛；最常见的主诉是劳力性呼吸困难。这可能是由于COPD患者中观察到的神经病变，这可以解释未诊断的冠状动脉疾病。确切机制仍在研究中，慢性缺氧、全身炎症和吸烟被认为是导致神经损伤的因素。与接受糖尿病治疗的患者类似，冠状动脉疾病也可能在缺乏典型心绞痛症状的情况下存在，使诊断更具挑战性。

4.1. 非阻塞性冠状动脉缺血（INOCA）

本研究聚焦于影响心外膜血管的冠状动脉狭窄。然而，当代心血管文献强调非阻塞性冠状动脉缺血（INOCA）的重要性。在这种情况中，灌注与心肌耗氧之间的不匹配可能导致心肌缺血。

冠状动脉微血管功能障碍（CMD）是非阻塞性冠状动脉缺血的主要病理生理机制之一。已证实COPD等慢性炎症状态与CMD相关。这些患者的临床表现和症状负担可能差异很大。症状常被完全归因于肺功能受限。常规临床实践中使用的标准解剖影像学方法检测CMD的能力有限。冠状动脉微血管功能障碍（CMD）的诊断需要结构化方法。应证明无阻塞性心外膜冠状动脉疾病以及存在心肌缺血的客观证据。功能性影像学方法（包括负荷超声心动图、PET、灌注CCTA和心脏磁共振CMR）可通过测量冠状动脉血流储备（CFR）帮助诊断。在有创冠状动脉造影期间，CFR和微血管

阻力测量可能允许进行准确诊断。

在我们的队列中，仅12%的患者无症状，而相当比例的患者被发现患有非阻塞性冠状动脉疾病。这种症状负担与血管造影狭窄严重程度之间的分离表明，除了局灶性心外膜阻塞之外，其他机制可能也参与了COPD患者的心肌缺血和症状产生。尽管我们的研究并非旨在评估微血管功能，也未纳入专门的功能性测试，但非阻塞性冠状动脉疾病的高患病率以及以呼吸困难为主的症状突显了CMD在COPD中的潜在临床相关性。未来有必要纳入功能性冠状动脉评估的研究。

综上所述，对CMD和INOCA的考量提供了一个更广泛且更符合当代理念的框架，用以解释在COPD患者中观察到的冠状动脉粥样硬化高患病率和非典型临床表现。认识到这些机制可能对超越传统关注心外膜狭窄的诊断策略和治疗决策产生重要影响。

4.2. 治疗与随访

对于冠状动脉疾病患者，启动或强化了生活方式干预和心血管危险因素管理。此外，实施了指南指导的最佳药物治疗，包括抗心绞痛治疗和疾病改善药物治疗，如他汀类药物和抗血小板药物。本数据集中未系统记录药物变更。

九名患者接受了冠状动脉血运重建术，包括一名接受冠状动脉旁路移植术的患者和八名接受经皮冠状动脉介入治疗的患者。在接受血运重建的患者中，RCA受累最常见，其次是LAD和Cx受累。仅一名患者出现显著的LM狭窄。三名患者在血运重建前进行了心脏磁共振成像（CMR）以评估心肌活力和瘢痕负荷。CMR提供了解剖学冠状动脉成像之外的补充功能信息，有助于区分缺血性瘢痕与症状的其他原因。

尽管尚无法获得随访结果数据，但已计划对该队列进行纵向随访。未来的分析将关注生活质量、症状负担以及包括全因死亡和心血管死亡在内的硬性临床终点的变化。

4.3. 吸入性糖皮质激素治疗

针对一种疾病的治疗可能会影响另一种疾病；这些患者需要整体护理。大多数治疗策略仍然侧重于单个疾病领域，而非承认肺部和心血管健康之间多层面的相互作用。这两种疾病的病理生理机制是多因素且相互关联的。它们共存背后的潜在机制仍不清楚，但多种途径在COPD患者冠状动脉疾病的发展中发挥作用。三个主要的潜在病理机制是全身性炎症、肺过度充气和持续性或间歇性低氧血症。改善肺功能和减少急性加重可导致炎症、过度充气和低氧血症的减轻。因此，最佳的COPD治疗可能改善心脏状况。

与预期相反，中度COPD患者的冠状动脉疾病范围比重度COPD患者更广泛。在我们的研究人群中，重度COPD（GOLD E）患者根据GOLD建议接受了三联疗法，即ICS + LABA + LAMA的联合治疗。未接受吸入性糖皮质激素治疗的患者观察到更广泛的冠状动脉疾病。众多临床试验已证明ICS的有益效果。SUMMIT试验研究了ICS和LABA联合治疗在中度COPD患者中的效果，发现该疗法降低了COPD急性加重率。IMPACT研究比较了三联疗法与两种双重疗法。三联疗法降低了急性加重、住院和全因死亡的发生率。ETHOS试验比较了两种剂量三联疗法与两种双重疗法。高剂量ICS的三联疗法与降低的心血管死亡率和急性加重率相关。ETHOS研究通过降低心血管死亡率证明了更高剂量ICS治疗的心血管益处。在我们的研究中，我们观察到ICS的使用与较低程度的稳定型冠状动脉疾病之间存在关联。可能的机制是减轻全身性炎症。ICS可减轻气道炎症，也可能降低全身炎症活动。COPD和CAD共享一个病理生理机制，其中低度全身性炎症起着重要作用。然而，这一观察结果必须谨慎解读，因为本研究中ICS的使用与COPD严重程度密切相关，因此存在大量混杂因素。因此，ICS使用与CAD范围之间的关联应严格视为假说生成性的。ICS治疗与冠状动脉疾病之间的潜在相互作用值得在未来的前瞻性随机临床试验中进一步研究。

4.4. 临床相关性

冠状动脉疾病在COPD患者中常未被诊断。因此，应考虑在这一人群中积极进行CAD筛查。ICS治疗似乎能改善肺部结局并降低COPD死亡率，然而其潜在的心血管效应，包括可能与范围较小的冠状动脉疾病相关，仍属推测，需要在专门的随机研究中得到证实。

4.5. 局限性

在解读结果时应考虑本研究的一些局限性。样本量较小，且研究人群仅限于单一医疗中心，这可能会限制研究结果向其他环境的推广性。由于样本量的限制，无法进行多变量或基于倾向评分的调整。尽管所有患者均根据现行指南接受了有创或无创方式的结构化冠状动脉评估，但诊断检测的选择是基于风险的。因此，不能排除一定程度的诊断工作和验证偏倚。此外，在基于胸部CT视觉钙化评估被分类为无冠状动脉疾病证据的患者中，不能完全排除非钙化动脉粥样硬化斑块的存在，这可能导致对CAD的低估。尽管如此，我们相信本研究获得的分析结果可为该领域的未来研究提供参考。开展具有全面临床数据收集的前瞻性、多中心研究将有助于确认当前发现。

5. 结论

COPD和CAD的全球患病率似乎相当高。慢性阻塞性肺疾病与缺血性心脏病的交叉因两者复杂的病理生理学和重叠症状而构成显著的临床挑战。基于症状的传统诊断方法在识别COPD患者中的CAD时可能准确性较低。当前指南大多局限于单一疾病的管理。然而，由于我们研究的局限性，我们的发现应谨慎解读，并主要旨在为未来的前瞻性和随机研究生成假设。未来整合肺部和心血管评估的诊断和治疗策略可能会改善该人群的生活质量并降低死亡率。

补充材料

以下补充材料可在线获取：，表S1：横断面研究报告应包含项目的STROBE清单。

作者贡献

概念化和方法学：所有作者；验证和正式分析：所有作者；调查研究：所有作者；数据管理：Z.É., M.P., E.H. 和 A.K.; 初稿撰写：Z.É.; 审阅和编辑：所有作者；可视化：所有作者；监督：R.F. 和 A.K.; 项目管理：所有作者。所有作者均已阅读并同意出版的手稿版本。

基金

本研究未获得外部资助。

机构审查委员会声明

本研究按照赫尔辛基宣言进行，并获得佩奇大学医学院区域伦理委员会批准（协议代码 9884-PTE 2025，批准日期 2025年1月14日）。

知情同意声明

已获得所有参与本研究的受试者的知情同意。已获得患者书面知情同意以发表本文。

数据可用性声明

本研究呈现的数据可根据通讯作者的合理要求提供。由于隐私和伦理限制，数据不公开。

致谢

作者感谢参与本研究的临床工作人员的支持。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

缩写

本文中使用以下缩写：ACS: 急性冠脉综合征；CABG: 冠状动脉旁路移植术；CAD: 冠状动脉疾病；CAT: COPD评估测试；CCTA: 冠状动脉CT血管造影；CFR: 冠状动脉血流储备；CMD: 冠状动脉微血管功能障碍；CMR: 心脏磁共振；COPD: 慢性阻塞性肺疾病；CT: 计算机断层扫描；Cx: 回旋支；ECG: 心电图；ESC: 欧洲心脏病学会；GOLD: 全球慢性阻塞性肺疾病倡议；ICS: 吸入性糖皮质激素；INOCA: 非阻塞性冠状动脉缺血；LABA: 长效β2受体激动剂；LAD: 左前降支；LAMA: 长效抗胆碱能药物；LM: 左主干；PCI: 经皮冠状动脉介入治疗；RCA: 右冠状动脉。

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