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贝塞斯达，马里兰州——你的身体正在悄无声息地积累基因变化，而科学家们希望绘制出每一个这样的变化。一个规模庞大的新研究网络正在启动自“人类基因组计划”以来最雄心勃勃的基因研究项目，但这一次，他们追踪的是那些在你一生中不断累积的数千种DNA改变。
由美国国立卫生研究院（NIH）资助的“跨人类组织体细胞嵌合性（Somatic Mosaicism across Human Tissues, SMaHT）”网络计划记录从受精后开始发生的基因变化。这些不是从父母那里遗传的突变，而是随着你生活逐渐累积的DNA改变，使得每个人的组织在成年后都具有独特的基因特征。
研究人员在《自然》杂志上发表的论文中写道：“每个普通细胞在其一生中可能会获得数百到数千个体细胞突变。” 由于人体内有数万亿个细胞，因此单个个体所累积的体细胞突变总数可能轻松超过数千万亿次。这些数万亿次的基因变化有助于解释为什么同卵双胞胎会随着年龄的增长而变得越来越不同，以及为什么像癌症这样的疾病似乎可以从天而降。
你身体每天的DNA变化
你的细胞不断受到环境毒素、紫外线辐射和正常细胞活动的攻击。大多数DNA变化是无害的，但有些则会显著改变细胞行为。癌症是最极端的例子，但这些突变也与心脏病、神经系统疾病和衰老有关。
不同身体部位累积突变的速度差异巨大。脑细胞在出生后很少分裂，每年仅累积16-20个新突变；而快速分裂的结肠细胞每年则累积约44个突变。暴露于阳光下的皮肤显示出明显的紫外线损伤模式，而吸烟者的肺组织则带有分子烟草疤痕。
这些被称为突变特征（mutational signatures）的模式就像基因指纹，揭示了导致特定DNA变化的特定环境暴露或细胞过程。
“某些特定的突变可能只存在于极少量的细胞甚至单个细胞中，因此检测它们就像是在干草堆中寻找一根针，”来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的共同第一作者蒂姆·库伦斯（Tim Coorens），目前担任欧洲生物信息学研究所（European Bioinformatics Institute）的研究组长，在一份声明中表示。
史上最大规模的基因研究
SMaHT研究人员计划分析来自150名已故捐赠者的组织样本，检查每个人19种不同的组织类型。样本包括构成人体的所有三个发育层的器官：大脑、皮肤和肾上腺；心脏、血液和肌肉；以及肺、肝脏和肠道。
先进的DNA测序方法将能够检测出在数百万个细胞中仅存在于单个细胞中的突变。一种称为双链测序（duplex sequencing）的技术通过对DNA的两条链进行测序来减少错误率，使其低于一亿分之一，从而使科学家能够发现原本会在测序噪声中消失的真实突变。
来自52个机构的250多名研究人员参与其中，分为五个基因组特征中心和14个技术开发项目。每位捐赠者都会接受详细分析，研究人员收集组织样本以及详细的病史、环境暴露数据和人口统计信息。
改变游戏规则的发现已经开始浮现
早期的SMaHT研究已经揭示了关于人类发育和疾病的意外见解。追踪这些突变的研究表明，当受精卵第一次分裂时，两个结果细胞中的一个通常会为成年个体产生两倍于其同胞的后代细胞数量——这解释了几十年来科学家观察到的发育模式。
更令人惊讶的是，正常组织中往往携带着通常与癌症相关的突变。在健康的60岁人群中，大约90%的子宫内膜组织含有理论上可能导致癌症的驱动突变，而仅有约1%的结肠组织显示出类似变化，尽管结肠细胞的突变频率要高得多（指突变发生的速度）。
这一矛盾表明，背景决定了突变是否会引发疾病。子宫内膜每月经历一次脱落和再生循环，这可能阻止了危险细胞群体的建立，而结肠组织面临不同的生物学压力。
SMaHT的全面绘图可能通过建立正常突变模式的基准，帮助医生区分无害的年龄相关变化和疾病的早期信号，从而彻底改变医学实践。这项研究还可能预测哪些患者面临更高的特定癌症或其他突变驱动疾病的患病风险。
除了医学领域，该项目还承诺为衰老、长寿以及环境暴露如何留下持久的细胞印记等基本生物学问题提供洞见。每个人并不是拥有一个静态的基因组，而是携带分布在组织中的数百万种微妙不同的基因变异，这一发现可能彻底改变人类健康和个性化医疗的方法。
论文摘要
方法论
来自SMaHT网络的研究人员计划从150名已故捐赠者（年龄范围为18岁至85岁以上）中收集组织样本，检查代表所有三个胚层及生殖细胞的19种不同组织类型。他们将使用多种DNA测序方法，包括深度短读全基因组测序（300×覆盖）、长读测序（30×覆盖）和RNA测序。像双链测序这样的先进技术将检测低频突变，错误率低于一亿分之一。单细胞DNA测序和基于转录本的突变检测将提供额外的分辨率。该项目涉及来自52个机构的250多名研究人员，分为五个基因组特征中心、14个技术开发项目和数据分析中心。
结果
早期的SMaHT研究表明，体细胞突变率在组织间存在巨大差异，神经元每年累积16-20个突变，而结肠干细胞每年累积44个突变。不同组织显示出反映其环境暴露的不同突变特征——皮肤中的紫外线损伤、肺组织中的烟草特征。令人惊讶的是，正常组织中往往携带与癌症相关的驱动突变：60岁人群中，90%的子宫内膜组织含有此类突变，而仅有1%的结肠组织显示类似变化。研究还揭示了发育不对称性，胚胎第一次分裂产生的两个子细胞中，其中一个通常为成年个体贡献两倍于其同胞的后代细胞。
局限性
该研究集中于死后组织样本，可能无法完全代表活体组织动态。当前的短读测序技术限制了对重复基因组区域突变的检测，并可能错过结构变异。单细胞测序方法可能引入扩增伪影和不均匀的基因组覆盖。尽管该项目的规模前所未有，但它仍然是对人类遗传多样性的抽样，可能无法捕捉到不同人群或环境暴露下的所有可能突变模式。
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