日本的研究人员成功地在不使用干细胞技术的情况下，将小鼠胚胎成纤维细胞转化为类似于肺泡上皮II型（AT2）细胞的肺细胞。这些AT2样细胞在仅仅7到10天内生成，相比传统基于干细胞的分化方法通常需要大约一个月的时间来说，这是一个显著的进步。
这种方法可能为治疗诸如间质性肺炎和慢性阻塞性肺病等严重呼吸系统疾病铺平道路，这些疾病目前缺乏有效的治疗方法。该研究发表在《npj再生医学》杂志上。
AT2细胞对于维持肺部稳态至关重要。它们产生表面活性物质，并作为肺泡修复的祖细胞。在患有严重肺部疾病的患者中，比如间质性肺炎，这些细胞的数量通常减少或功能受损，这突显了再生AT2细胞的治疗潜力。
“2006年诱导多能干细胞（iPSC）技术的出现使得可以在大约一个月内生成AT2细胞，但这种方法成本高昂，并且存在肿瘤形成和免疫排斥的风险，”名古屋大学医学院教授石井诚表示。
“为了克服这些缺点，我们专注于直接重编程。直接重编程方法在7到10天内生成AT2样细胞，具有较低的肿瘤风险并具备自体使用的潜力。”
石井教授及其同事，包括庆应义塾大学医学院的小野口孝一教授、浅仓贵典助理教授及森田敦穗联合研究员，进行了一项研究，通过直接重编程从未曾实现过的方式从小鼠成纤维细胞生成AT2样细胞。
首先，研究人员选择了与肺发育相关的14个候选基因。然后，他们调查了AT2细胞标志物表面活性蛋白-C（Sftpc）的表达水平，以确定具有最高重编程效率的基因组合。他们发现Nkx2-1、Foxa1、Foxa2和Gata6这四个基因的组合对AT2细胞的重编程最为有效。
这四个基因被引入由表达绿色荧光蛋白（GFP）的小鼠胚胎成纤维细胞制成的三维培养体系中，响应Sftpc。结果，在7到10天内，约有4%的细胞成为Sftpc/GFP阳性，显示出成功诱导出了AT2样细胞，称为诱导肺上皮样细胞（iPULs）。
研究人员在通过流式细胞术分离出GFP阳性细胞后分析了iPULs。这些纯化的iPULs表现出层状体样结构，这是正常AT2细胞的特征性细胞器。此外，转录组学分析显示它们的基因表达谱与天然AT2细胞高度相似。
接下来，他们将纯化的iPULs移植到患有间质性肺炎的小鼠肺部。42天后，移植的细胞成功植入肺泡区域。值得注意的是，一些细胞已分化为I型肺泡上皮样（AT1）细胞，这对于肺组织再生至关重要。
石井总结道：“在这项研究中，我们成功地实现了将小鼠成纤维细胞直接重编程为AT2样细胞。我们现在旨在探索这项技术在人类细胞中的应用，最终目标是开发一种使用患者自身成纤维细胞的安全再生疗法。”
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