对于皮肤癌无法通过传统治疗方法治愈的患者来说，一种名为RP1的新药曾是他们的生命线——至少对那些能够进入临床试验的患者而言。该药物在试验中展现出巨大潜力，以至于在2024年底，其研发被纳入快速通道，所有迹象都指向美国食品药品监督管理局(FDA)将快速批准该药物。但截至上月，FDA已两次拒绝批准RP1，令研究人员困惑并引起制药公司的担忧。
美国每年约有11万例新确诊的黑色素瘤病例，2.2%的人在其一生中会被诊断出患有此病。在早期阶段，黑色素瘤皮肤癌治疗效果很好，五年生存率超过99%。然而，一旦疾病扩散到身体其他部位，治疗就会变得困难得多，五年生存率降至约16%。为那些对一线治疗无反应的黑色素瘤患者增加一个新选择（如RP1）可能对患者的预后产生重大影响。
匹兹堡大学医学中心(UPMC)希尔曼癌症中心临床与转化研究中心主任亚娜·纳贾尔表示："对某些患者来说，真的没有二线治疗方法。这是一直被忽视的患者群体。我曾希望RP1能填补这一空白。"
RP1被称为溶瘤免疫疗法药物，由一种经过基因工程改造的病毒组成——在这种情况下，是一种改良版的疱疹病毒——直接注射到黑色素瘤肿瘤中。一旦进入体内，该病毒会导致癌细胞破裂，从而触发人体免疫系统杀死所有类似的癌细胞，而不损害健康组织。
该药物的早期试验非常有效，以至于FDA授予RP1"突破性疗法"认定，该机构使用这一认定确保针对严重疾病的治疗方法能尽快到达患者手中。尽管拥有这一快速通道地位，RP1却遭遇了比Replimune集团（该药物生产商）预期更多的监管障碍。
Replimune首席执行官苏希尔·帕特尔表示："我从未见过该机构如此行事。这实际上使我们陷入非常、非常困难的境地。"
美国卫生与公众服务部在发布时未就FDA拒绝RP1及药物审批流程的明显变化置评。
去年，该药物的1/2期临床试验IGNYTE显示，近33%的治疗抵抗性晚期黑色素瘤患者在接受RP1与广泛使用的免疫治疗药物尼伏单抗联合治疗后病情有所改善。这比仅使用尼伏单抗的类似患者6-7%的响应率要高得多。最初的FDA审查小组建议批准该药物，但在截止日期前几天，即2025年7月21日，Replimune收到了FDA的"完整回复函"(CRL)——即拒绝通知。
该函指出了试验的两个主要问题：研究人群过于异质化——定义为参与者先前接受的治疗、疾病范围和其他因素各不相同——以及审查人员不能确定积极结果是否与RP1有关，而非尼伏单抗。第二个问题源于试验设计，该试验没有设置接受安慰剂而非RP1的对照组。这一决定是因为所有参与者此前都未对尼伏单抗等药物产生反应，继续让患者使用先前无效的药物在伦理上是不可接受的。许多研究人员、临床医生和患者倡导者迅速为RP1辩护，声称FDA在拒绝决定中犯了错误。
在一封致FDA的公开信中，IGNYTE试验的首席医师和其他22位肿瘤学研究人员指出，作为进入试验的条件，参与者曾单独尝试过尼伏单抗等药物但未见改善，"这一真实世界患者群体必然会是异质化的。"
纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤服务主任、医学肿瘤学家迈克尔·波斯托表示："这引发了强烈的情绪反应，这完全可以理解。这是一个患者最需要新进展的领域……为他们提供另一个选择总是好事。"
FDA给予Replimune机会在今年重新提交申请，并提供正在进行的IGNYTE 3期试验的额外数据和分析。帕特尔表示，Replimune于2025年10月重新提交了申请，公司官员对即将能够发布该药物充满信心。然而，该公司再次收到拒绝通知。
2026年4月10日发布的第二封CRL指出了与2025年信函相同的许多试验设计问题——这些问题公司认为在重新提交前后的沟通过程中已经得到解决。然而，在仔细阅读4月10日的信函后，Replimune意识到信中说，负责该申请数年的FDA审查团队在重新提交评估前已被替换，"以保持客观性和考虑潜在偏见"，这在重新提交中并不常见。
帕特尔表示："这一切都出乎意料。"他指出，第二封CRL在Replimune有机会分析FDA新的关注点并与公司员工讨论之前就已在线发布。"这一直是非常令人不安的情况……FDA法规和要求的不断变化令人困扰。"
这次第二次拒绝引发了临床医生和患者的新的批评，甚至美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪也与这一有争议的决定保持距离。对研究界而言，这一拒绝尤其令人费解，因为该试验在治疗几乎没有其他获批疗法可用的患者方面显然取得了成功。
负责IGNYTE试验的UPMC首席研究员纳贾尔表示："我和许多其他人已经看到患者从治疗中受益。它耐受性良好，所以我的看法是：为什么不批准它？让我们给患者使用，因为我们都希望如此。"
尽管肿瘤学家支持RP1，但这一拒绝使Replimune陷入"非常困难的处境"，帕特尔说。4月份，该公司在CRL发布后股价暴跌，裁减了负责该新药营销和生产的员工。现在，Replimune官员必须确定RP1是否有可行的前进道路。与此同时，该领域的其他人越来越担心RP1的拒绝可能预示着FDA更广泛的变化，将使新黑色素瘤药物的批准变得更加困难。
帕特尔表示："我认为FDA缺乏清晰度和不一致性……实际上正在为那些药物开发者创造许多焦虑，他们想知道'我们现在还有前进的道路吗？'"
在特朗普政府领导下，FDA经历了多次人事和领导层变动，其中许多变动似乎解释了药物审批环境的变化。2月，FDA专员马蒂·马卡里和该机构生物制品评价与研究中心(CBER)主任维奈·普拉萨德宣布，将改变该机构数十年来使用的审批流程：不再要求进行两项3期试验，一项"关键性"试验——通常是随机对照试验——就足够了。公告称，这一转变的目标是简化和加速药物开发。
使晚期癌症药物试验符合新规范将很困难。例如，像RP1这样的药物是为其他癌症疗法无效的患者准备的。这意味着随机对照试验将不可行，因为对照组的参与者必须继续使用先前对他们无效的药物。目前，肿瘤学领域的许多研究人员和临床医生仍在等待FDA的澄清。
波斯托表示："我理解监管环境的挑战。我真的只想确保我们都知道接下来该做什么，因为我们需要一些指导。"
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