麻省理工学院研究人员构建的新型多组学图谱揭示，阿尔茨海默病进展过程中脑细胞基因表达调控发生广泛变化。这项发表于《细胞》杂志的研究成果，以高分辨率描绘了表观基因组完整性破坏与脑部病理严重程度、认知衰退程度的相关性。
研究团队分析了111例捐赠者的384份尸检脑样本，覆盖6个脑区。通过单细胞RNA测序和ATAC测序技术，对超过350万个细胞进行基因表达和表观遗传特征分析。这使研究者能够同步绘制转录组（基因表达产物）和表观基因组（基因调控机制）图谱。
表观基因组核心发现
研究发现阿尔茨海默病脑组织呈现两种主要表观基因组退化模式：首先，易感脑区细胞核结构域组织丧失，导致DNA调控区域异常开放；其次，细胞表观遗传信息大量丢失，使其无法维持特异性基因调控模式。
"要理解阿尔茨海默病基因表达变化的调控逻辑，必须从表观基因组这个上游控制系统着手。"麻省理工学院计算生物学专家曼诺里斯·凯利斯教授指出。研究团队创建的表观基因信息评分显示，海马体和内嗅皮层（阿尔茨海默病早期病灶区）的特定细胞类型（包括小胶质细胞、少突胶质细胞和某些兴奋性神经元）评分随疾病进展显著下降。
染色质状态与认知关联
研究发现表观基因组调控崩溃与认知衰退密切相关：保留染色质结构和调控能力的细胞群体，其认知功能相对完整；而染色质无序化程度高的细胞则出现炎症和氧化应激相关基因异常激活。团队鉴定出超过百万个细胞特异性基因调控区域，并观察到健康细胞本应抑制的基因区在晚期疾病中异常开放。
风险基因新机制
对阿尔茨海默病风险基因的研究显示：携带双拷贝APOE4变异者的小胶质细胞初期呈现补偿性调控复杂度增加，但疾病进展时出现急剧衰退；表达RELN基因的神经元早期即出现表观信息丢失，但认知弹性个体的该类神经元能维持正常调控。
研究还发现表观退化细胞中多梳蛋白家族（维持细胞身份的关键抑制因子）靶向区域异常开放。这提示"染色质守护者"的丢失可能是疾病易感性的关键特征。而弹性个体的细胞持续表达突触功能相关基因，显示潜在疾病抵抗机制。
该跨多脑区、多疾病阶段的基因调控图谱，为神经退行性疾病研究提供了重要参考。虽然未直接揭示治疗靶点，但明确了表观遗传调控在维持神经元特性和功能中的核心作用。
"开发更有效的阿尔茨海默病疗法，关键在于加深对导致脑细胞和神经网络功能崩溃机制的理解。"麻省理工学院李惠教授强调。
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