一名8岁男孩因患有罕见的遗传疾病HPDL缺乏症而坐轮椅，但在接受实验性药物4-HB治疗后恢复了行动能力。这种开创性疗法绕过了CoQ10缺乏问题，使他重新恢复了行走能力，并能够参与徒步旅行和卡丁车等日常活动。
想象一下，一个原本活泼的8岁男孩，曾是一名热爱奔跑和足球的运动健将，却被一种罕见的致死遗传病剥夺了行走能力，被困在轮椅上。传统的CoQ10补充剂在他病情迅速恶化时毫无作用。然后，一种开创性的实验药物——4-羟基苯甲酸（4-HB）——专门设计用来绕过他的基因缺陷，不仅阻止了他的病情恶化，还在短短几周内恢复了他的行动能力。在美国纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone）获得FDA批准的同情用药后，他再次行走起来——徒步、玩卡丁车，并以新的活力重新投入生活。
这一非凡的案例是HPDL缺乏症在人类中首次成功的治疗，标志着罕见病治疗的重大转变，将绝望转化为希望。它不仅重新定义了对HPDL缺乏症的治疗方法，也为全球罕见线粒体疾病带来了希望的曙光。欲了解更多，请继续阅读。
从运动员到轮椅：HPDL缺乏症的发作
2023年中旬，这名原本健康的男孩——一位竞技跑者和足球爱好者——开始出现令人担忧的迹象：走路绊倒、脚踝僵硬和失去协调能力。
他在踢足球时开始出现脚踝不自主肌肉收缩的症状。几个月内，这些症状加剧；到11月，他需要坐轮椅，甚至站立都变得困难。纽约大学朗格尼医学中心的基因检测显示他的HPDL基因存在双等位基因突变，而HPDL基因对生成辅酶Q10（CoQ10）至关重要，CoQ10是一种对线粒体健康至关重要的抗氧化剂。
HPDL缺乏症会干扰CoQ10的生物合成途径，损害细胞能量生产。缺乏CoQ10会导致神经元和肌肉功能丧失，引起痉挛、瘫痪、癫痫，甚至早逝，严重形式的病症在婴儿期就会显现。在这个孩子延迟发作的案例中，症状出现较晚但进展迅速。
CoQ10的难题：为什么补充剂远远不够
CoQ10作为膳食补充剂广泛可用，且通常安全。然而，在影响大脑的HPDL病例中，CoQ10补充剂完全无效，因为CoQ10分子太大且具有疏水性，无法穿过血脑屏障。由于无法到达大脑，补充的CoQ10几乎无法提供益处，实质上无法控制潜在的病情。虽然CoQ10补充剂可能对周围组织有所帮助，但神经系统症状——如痉挛、瘫痪和快速退化——仍然无法得到治疗。
生化突破：聪明的“量身定制”解决方案
2021年，纽约大学的迈克尔·帕科德博士（Dr. Michael Pacold）领导的研究人员发现，HPDL在CoQ10合成的早期步骤中起催化作用：将4-羟基甲基腺嘌呤（4-HMA）转化为4-羟基苯甲酸（4-HB），后者是一种足够小且亲水的前体，可以穿过血脑屏障。
在HPDL缺乏的小鼠中，口服4-HB恢复了CoQ10的产生，显著改善了神经功能，并在早期给予时挽救了90%的实验对象。将这一方法从动物实验转化为人类治疗存在风险，但鉴于病情迅速恶化且没有其他选择，孩子的父母和医疗团队获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的同情用药批准。
人类的同情用药：改变生命的进展
2023年11月，随着男孩病情恶化和时间紧迫，纽约大学由克莱尔·米勒医生（Dr. Claire Miller）领导的团队获得了FDA的单患者研究性使用4-HB的批准。
治疗于2023年12月开始，过程漫长。2024年7月，男孩开始每日口服溶解在水中的4-HB。最初的反应和副作用各不相同——他偶尔会感到恶心——但潜在的益处是显而易见的。令人惊讶的是，仅一个月后，他恢复了行走能力，并在中央公园步行了超过半英里。他的进步非常显著。在接下来的一年里，他完成了一次四英里的徒步旅行，甚至享受了卡丁车运动——而且没有出现严重的副作用。
医生报告称他的运动功能和耐力显著恢复。男孩可以独立完成日常活动——尽管激烈的运动仍被禁止。迄今为止，没有报告严重的副作用。
影响与前景：医学突破
这个案例是人类首次成功应用4-HB疗法治疗HPDL缺乏症。专家将其称为“从实验室到临床”的成功，展示了基本生物知识（如代谢途径）如何能转化为变革性疗法。
帕科德强调了美国国立卫生研究院（NIH）资助的基础研究的价值：没有这些研究，4-HB通往人类使用的道路将不存在。然而，专家们强调，虽然结果前所未有，但谨慎仍然是必要的。一个患者的治疗结果不足以广泛定义安全性或有效性。然而，这种实验性治疗提供了原理证明，并促使人们计划在不同年龄和HPDL变异体中进行更大规模的临床试验。
罕见病护理的广泛意义
该案例突显了针对超罕见遗传疾病的精准、基于机制的疗法的潜力——其中许多疾病由于其复杂性和患者数量少而缺乏批准的治疗方法。它也说明了同情用药路径如何在临床前研究与患者护理之间架起桥梁。
对于HPDL缺乏症，这次成功为更大规模的临床试验奠定了基础。研究人员现在正在探索该治疗的更广泛应用，并思考4-HB是否仅通过恢复CoQ10起作用，还是有其他机制在起作用。
为罕见病社区带来希望的灯塔
由于患者数量少和生物学复杂，罕见遗传病往往缺乏有效的疗法。这一里程碑突显了定制化、基于机制的干预如何开辟新天地。它重申了NIH资助的基础科学研究的重要性——帕科德的代谢途径阐明源于基础研究资助。
米勒医生反思了“运动就是身份和个性”，并形容这次转变“令人心暖”。正如男孩自己据说：“你们什么时候才能把它做成药片？”——这提醒人们，患者驱动的乐观正在不断演变。
展望未来
接下来的重点是临床扩展：招募更多儿科患者、优化剂量、评估长期结果。科学家们还希望明确4-HB是否仅通过提高CoQ10起作用，还是也涉及意想不到的机制。此外，评估类似治疗是否能解决更广泛的CoQ10缺乏问题，也是一个有希望但需谨慎讨论的方向。
这次康复背后，是遗传洞察、创新科学和紧迫人道关怀的强大力量交汇。
【全文结束】
